Экспериментальное лечение рака почек

Механизм воздействия

Криоабляция

Повреждающий эффект замораживания и размораживания ткани использовался в медицине более 150 лет. Появление вакуум-изолированных нитрогеновых (LN2) и аргоном охлаждаемых криозондов позволило выполнять криоабляцию опухолей почек в клинических условиях (Gage А., 1998).

Сжатый жидкий нитроген или аргон, преобразующийся в газообразное состояние, охлаждает кончик криозонда диаметром от 1,5 до 8,0 мм, находящийся в ткани, до -190 °С. Ледяной шар, формирующийся вокруг криозонда, хорошо визуализируется при ультрасонографии, КТ и МРТ (рис. 2.58).

Рис. 2.58. МРТ-мониторинг формирования ледяного шара (а, б)

Быстрое замораживание ткани приводит к клеточной дегидратации, интра- и экстрацеллюлярной кристаллизации, разрушению органелл, денатурации белка, разрыву цитоплазматических мембран, повреждению эндотелия с микроваскулярным тромбозом, приводящим к локальной ишемии ткани. Повторные замораживания усиливают эффект повреждения клеток.

Гистологически в ткани определяется коагуляционный некроз с последующим исходом в фиброз и рубцевание (Campbell S.C., 1998; Chosy S.G., 1998). Объем деструкции ткани зависит от скорости замораживания, площади контакта криозонда с тканью и особенно от достигнутого нижнего уровня температуры замораживания ткани (Smith D.J., 1999; Finelli А., 2003).

Полная деструкция нормальной почечной паренхимы достигается при охлаждении ее до -19,4 °С, тогда как для полной гибели опухолевых клеток требуется более низкая температура замерзания (Larson T.R., 2000). Такая температура достигается в центральной части ледяного шара на расстоянии 4-6 мм от его края (Campbell S.C, 1998; Chosy S.G., 1998), что получило гистологическое подтверждение ее повреждающего действия (Bargman V.G., 2003).

Поэтому в клинической практике при выполнении КрА необходимо получить подтверждение распространения ледяного шара на 5-10 мм за пределы края опухоли. Собирательная система почки менее чувствительна к воздействию низких температур, но может подвергаться механическому разрыву при замерзании мочи (Sung G.T., 2003).

Нагревание выше 60 °С любой биологической ткани приводит к немедленному и необратимому коагуляционному некрозу с денатурацией клеточных протеинов, расплавлением липидов и разрушением клеточных мембран. Оно достигается за счет электромагнитного излучения, продуцируемого интерстициальным зондом, через который проводится переменный ток радиочастотного сегмента (Leveen R.F., 1997; Rendon R.A., 2001; Rehman J., 2003).

Такой эффект отмечен при использовании биполярных электродов, где электромагнитный поток распространяется от активного электрода к отрицательному, встроенному в пункционную иглу, или монополярной системы, когда пункционный зонд является изолированным активным электродом, а пассивный представляет собой пластину, фиксируемую на кожу больного.

Радиочастотная энергия, распространяющаяся в ткани, вызывает движение клеточных ионов, которому препятствует сопротивление ткани, что приводит к локальному выделению тепла по ходу распространения потока энергии. Низкое сопротивление ткани способствует большему распространению от электрода сферы теплового повреждения.

Повреждение ткани зависит от расстояния до излучающего электрода, мощности потока энергии и времени воздействия. При высоком потоке энергии отмечаются высушивание и последующее обугливание ткани, приводящие к повышению ее сопротивления и остановке процесса распространения нагревания (Djavan В., 2000).

Неравномерность площади участков вашризации приводит к неравномерности и снижению объема повреждения ткани. Выдвижные многоигольчатые излучающие электроды, раскрывающиеся в ткани в виде зонта с фиксированным радиусом от аксиальной линии тубуса, позволяют достичь сферически правильного повреждающего эффекта (рис. 2.59).

Ласков Михаил Савельевич

Рис. 2.59. Выдвижные электроды в виде зонта формируют зону сферического повреждения

Повышение сопротивления отдельных участков приводит к перераспределению потока энергии на участки с меньшим сопротивлением и способствует однородности повреждения. В экспериментальных исследованиях только многоигольчатые радиочастотные электроды показали полный некроз ткани в зоне абляции. Моно-и биполярная абляции сохраняли участки жизнеспособных клеток (Rehman J., 2003).

Рис. 2.60. Электроды Cool-tip

При этом ткани, окружающие электрод, не перегреваются и не препятствуют дальнейшему распространению энергии, что приводит к большему объему повреждения (Lorentzen Т., 1992). Альтернативным вариантом преодоления быстрого повышения импеданса является перфузия ткани гипертоническим раствором или гелем через канюлированный радиочастотный зонд (RITA).

Электропроводный агент способствует распространению энергии на большее расстояние вокруг излучателя, увеличивая зону абляции (Leveillee R.J., 2003). При использовании всех термических методик расположение крупного кровеносного сосуда рядом с зоной воздействия может снижать эффективность процедуры. В эксперименте окклюзия почечной артерии повышает эффективность абляции, не увеличивая риск инфаркта почки на периферии зоны повреждения (Corwin T.S., 2001; Marcovich R., 2002; Kariya Z., 2003).

Сложности иммунотерапии

– одна из разновидностей рака, хорошо отвечающих на иммунотерапевтические препараты. Цель

(иногда называемой биологической терапией) заключается в мобилизации иммунной системы больного на борьбу с раковыми клетками.

Интересный факт.

Доктор Ирина Жевелюк

Основы иммунотерапии в онкологии были заложены во второй половине XIX века, когда американский хирург Уильям Коли (William Coley) вводил инактивированные бактерии в ткани саркомы, отмечая «усыхание» опухоли. Только годы спустя удалось объяснить чудесный эффект иммунным ответом на фрагменты бактерий, уничтожавшим опухолевые клетки.

Сегодня в нашей стране одобрен целый ряд таргетных и иммунотерапевтических препаратов для лечения рака почки, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ниволумаб). Высокотоксичная химиотерапия постепенно становится запасным вариантом, который применяют только тогда, когда возможности иммунотерапии полностью исчерпаны.

Современные иммунотерапевтические средства представлены цитокинами (альфа-интерферон, интерлейкин-2), а также ингибиторами иммунных контрольных точек (ниволумаб, пембролизумаб). Остановимся на каждой группе подробнее.

Цитокины

Группа цитокинов – это аналоги природных протеинов-активаторов иммунной системы. Для иммунотерапии рака почки преимущественно назначают интерлейкин-2 (IL-2) либо альфа-интерферон. Процент ответа на цитокины невысокий.

Интерлейкин-2 (IL-2)

В прошлом IL-2 служил препаратом первого ряда при раке почки на поздней стадии.

Интерлейкин-2 остается актуальным, но серьезные побочные реакции ограничивают его применение. Зарубежные онкологи предпочитают назначать IL-2 относительно здоровым и крепким пациентам либо тем, кто плохо отвечает на таргетные препараты.

Хотя немногие больные реагируют на интерлейкин-2, эта терапия при раке почки может давать многообещающие долгосрочные результаты. Сегодня ученые активно ищут маркеры, по которым можно предсказывать эффективность IL-2 у конкретного больного.

Применение высоких доз интерлейкина-2 дает максимальные шансы победить рак, но токсичность IL-2 напрямую зависит от дозы. Побочные эффекты не позволяют использовать все возможности интерлейкина у ослабленных, тяжелобольных людей.

• Изменения психики• Пониженное артериальное давление• Чрезмерная слабость и утомляемость• Кишечные кровотечения• Диарея и боль в животе• Высокая температура• Гриппоподобные симптомы• Накопление жидкости в легких• Учащенное сердцебиение• Инфаркт миокарда• Повреждение почек

Побочные реакции в редких случаях могут быть смертельными. Чтобы вовремя распознать их, требуется непрерывное квалифицированное наблюдение и анализы. Препарат должны назначать только онкологи, имеющие соответствующий опыт.

Альфа-интерферон

Интерферон выгодно отличается IL-2 профилем безопасности, но при монотерапии уступает интерлейкину по эффективности.

При раке почки альфа-интерферон, как правило, применяется в комбинации с таргетным препаратом бевацизумаб (Авастин). Вводится подкожно, трижды в неделю. Побочные эффекты напоминают простуду: озноб, ломота, повышение температуры, слабость, тошнота.

При длительном лечении альфа-интерферон может привести к потере веса, хронической усталости, депрессии.

Чувствительность рака почки к химиотерапии и лучевой терапии крайне низка, поэтому долгое время при появлении метастазов заболевание считалось неизлечимым. С 80-х годов XX века в практику вошла иммунотерапия на основании интерферона-α и/или интерлейкина-2. Этот метод оставался единственной возможностью лечения, хотя и его назвать эффективным нельзя — не более чем у 20% пациентов заболевание как-то реагировало на многочасовые инфузии (капельницы) с многочисленными побочными эффектами.

Сейчас ясно, что большинство людей живет с микроскопическими опухолями, которые равновесно пролиферируют и подвергаются апоптозу. «При посмертном вскрытии почти у всех людей 50–70 лет обнаруживаются микроскопические опухоли щитовидной железы, но только у 0,1% пациентов этой возрастной группы диагностируется рак», — отмечает Фолкман [12].

Большинство из нас живут с опухолями различных органов, но без каких-либо признаков болезни. И один из механизмов, посредством которого рак убивает, — это ускользание от иммунитета.

Если говорить конкретно о раке почки, то наиболее красноречивым и «житейским» доказательством того, что иммунитет борется с опухолью, являются случаи трансплантации почки с микроскопическими опухолями. У реципиентов в силу иммуносупресии эти случайно занесенные опухоли чрезвычайно быстро растут. И хотя такие ситуации крайне редки, но в случае метастазирования лечить пациента можно именно отменой иммунной супрессии — в практике Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина описан случай полного исчезновения метастазов только благодаря отмене иммунной супрессии [13].

Поэтому блокада сигнальных путей, которые помогают опухоли прятаться [8], — это и есть современная иммунотерапия, в корне отличающаяся от массированного стимулирования интерферонами и/или интерлейкинами, описанного выше.

И хотя идея разрабатывать противораковые вакцины была предложена еще Уильямом Коли более 100 лет назад [14], серьезные попытки «приручить» иммунитет начались лишь в 1990-х, когда был открыт белок B7 и его рецептор CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 — белок, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами), тогда ученые начали «прощупывать» потенциал иммунной системы. Несколько позднее были открыты рецептор программированной гибели (programmed death receptor, PD-1) и его лиганд — PD-L1.

Всего пару лет назад о препаратах, прерывающих взаимодействия между этими рецепторами и их лигандами говорили в будущем времени [8]. Теперь они одобрены FDA для лечения злокачественных опухолей: ипилимумаб (ингибитор CTLA-4) показан при диссеминированной меланоме, а пембролизумаб (ингибитор PD-1) — для терапии немелкоклеточного рака легкого.

Каков механизм действия ниволумаба? Он связывается с PD-1-рецептором на поверхности T-клеток. В отсутствии ниволумаба PD-1-рецептор взаимодействует со своим лигандом — PD-L1, что приводит к снижению темпов пролиферации T-лимфоцитов, продукции цитокинов и цитотоксической активности. Однако в присутствии ниволумаба взаимодействия не происходит, иммунные реакции не подавляются, и T-лимфоциты вступают в борьбу с опухолевыми клетками (рис. 1).

Взаимоотношение T-лимфоцита и опухолевой клетки

Рисунок 1. Взаимоотношение T-лимфоцита и опухолевой/антигенпрезентирующей клетки. Данные клетки взаимодействуют между собой посредством Т-клеточного рецептора и главного комплекса гистосовместимости — это изначальное взаимодействие обозначено как «Сигнал 1». Будет ли Т-клетка в дальнейшем активирована или ингибирована, зависит от дальнейшего типа взаимодействия этих клеток — обозначено как «Сигнал 2». Активируется Т-клетка реакцией между лигандом В7 и рецептором СD28. Ингибирование происходит в результате реакций между рецепторами CTLA-4 или PD-1 и соответствующими лигандами. Блокада этого ингибирования возможна путем воздействия на рецепторы (ипилимумаб, тремелимумаб, ниволумаб и пембролизумаб) и лиганды (атезолизумаб).

На ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в 2015 г. было отмечено преимущество ниволумаба по сравнению с эверолимусом: медиана общей выживаемости (ОВ) составила 25 и 19,6 мес. соответственно. Более того, при применении ниволумаба регресс болезни наблюдался в пять раз чаще!

В январе 2016 года на конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) представлены обновленные данные CheckMate 025 [16]. Помимо подтверждения преимущества ниволумаба в общей популяции больных, показана необходимость его применении у пациентов с неблагоприятным прогнозом: общая выживаемость выше в два раза, чем при применении эверолимуса.

«Тот факт, что ниволумаб оказался особенно эффективен в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом, заслуживает особого внимания», — замечает Роберт Мотзер, профессор Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (MKSCC). «При продолжении наблюдения и получении более „зрелых“ данных мы предполагаем еще большее расхождение кривых в пользу ниволумаба», — добавляет он, представляя доклад на конгрессе ASCO [17].

«Есть пациенты, которые были полностью излечены, — рассказывает автору статьи Бернард Эскудиер, соавтор CheckMate 025 [16], после которого ниволумаб получил одобрение FDA. —Что делать с ними, мы пока не знаем: с одной стороны, можно прекратить лечение, с другой — неизвестно, не лучше ли продолжить…

Пока что, как отметил Эскудиер, имея возможность оставлять этих пациентов в протоколе клинических исследований, врачи предпочитают не останавливать лечение. В целом же применение ингибиторов чекпоинтов может поставить врача в тупик, и к этому надо быть готовым — не все «привычное» одинаково справедливо для иммунотерапии.

В литературе описаны случаи полного ответа, длившегося более двух лет после прекращения лечения ниволумабом [22]. Так же врачи могут наблюдать отсроченный терапевтический эффект после кажущегося прогрессирования заболевания.

Интересно и то, что, в отличие от меланомы, при раке почки эффективность лечения не связана с экспрессией PD-L1. «Мы и раньше знали, что повышенная экспрессия PD-L1 характерна для более агрессивных форм мПКР, но все-таки было несколько неожиданным отсутствие связи с эффективностью лечения», — отмечает профессор Эскудиер в интервью автору статьи.

Экспериментальное лечение рака почек

Он обращает внимание, что причина может быть в том, что уровень лиганда — не постоянная величина, зависящая от количества и активности иммунных клеток в микроокружении опухоли. Более того, при распространенном процессе уровень PD-L1 может существенно разниться в зависимости от места взятия биопсии.

Показания и противопоказания

Несмотря на фундаментально разные механизмы воздействия КрА и РЧА. показания и противопоказания аналогичны.

• экстраренально расположенная, в отдалении от собирательной системы и сосудов почечного синуса;• хорошо ограниченная, правильной формы;• четко определяемая при ультразвуковом исследовании (УЗИ), КТ, МРТ;• {amp}lt;4 см (Т1а).

• единственная почка;• билатеральные опухоли;• значимая почечная недостаточность, включая скомпрометированную функцию контралатеральной почки и сопутствующие заболевания, которые могут привести к почечной недостаточности;• опухоль у пациента, находящегося на гемодиализе;• предшествующая почечная хирургия;• ожирение;• старческий возраст;• тяжелая сопутствующая патология;• желание пациента.

• коагулопатии;• центрально расположенные и интрапаренхиматозные опухоли (граничащие с толстой кишкой, крупными сосудами, почечным синусом, собирательной системой);• опухоли {amp}gt;4 см.

Основным моментом выбора альтернативного хирургического лечения является тщательный отбор больных, не подлежащих стандартному хирургическому лечению (Novick А.С, 2009). Пациенты с заболеваниями, предрасполагающими к почечным опухолям, такими как болезнь von Hippel-Lindau, туберозный склероз, наследственный папиллярный почечно-клеточный рак, могут быть оптимальными кандидатами для аблятивной хирургии.

С увеличением размера опухоли повышается риск неполной абляции, для деструкции более крупных опухолей могут использоваться многофокусная КрА и радиочастотная термоаблация (РЧА) (Delworth M.G., 1996; Pavlovich СР., 2002; Shingleton W.B., 2002). Противопоказание к абляции опухоли при ее пограничном расположении с толстой кишкой, имеющее принципиальное значение при перкутанном доступе из-за возможности ее термического повреждения, может быть преодолено использованием техники гидродиссекции (Ginat D.T., 2009) (рис. 2.61).

Рис. 2.61. Гидродиссекция толстой кишки при расположении опухоли по ребру почки: a — до операции; б — гидродиссекция

Обзор техники

Успешное выполнение абляции возможно при использовании открытого, лапароскопического и леркутанного доступов (Gill I.S., 2002; Zlotta A.R., 1997; Pavlovich С.Р., 2002). Несмотря на большое разнообразие используемой техники, можно определить основные положения выполнения КрА и РЧА.

• Рекомендуются преимущественно открытый и лапароскопический доступы.• Адекватная анестезия.• Мобилизация почки с фасцией Герота.• Иссечение паранефральной клетчатки над опухолью.• Ультрасонографический контроль in situ.• Биопсия опухоли.• Пункционное размещение криозондов.• Определение безопасности повреждения прилежащих структур (собирательная система, сосуды).• Мониторирование процесса криоповреждения.• Обеспечение надежного гемостаза.

• Чрескожный, лапароскопический, ретроперитонеоскопический или открытый доступы.• Адекватная анестезия.• Интраоперационный ультрасонографический или КТ-контроль расположения зонда.• Мониторирование температуры и импеданса в процессе выполнения абляции.• Послеоперационный КТ-контроль.• Использование РЧА с целью гемостаза.

• Использование биполярной или многозондовой РЧА при больших образованиях.• Мониторирование процесса РЧА инфракрасной камерой.

Отбор пациентов для аблятивных методик лечения осуществляется на основе полного радиографического исследования, в том числе и на метастатическое поражение. Для выбора доступа необходима информация о локализации опухоли и связанном с этим возможном соседстве с толстой кишкой, собирательной системой почки, крупными сосудами.

При латеральном расположении опухоли или расположении опухоли по задней поверхности предпочтительными являются перкутанный и ретроперитонеоскопический доступы. А при расположении опухоли по передней поверхности используется преимущественно трансперитонеальная техника с частичной диссекцией образования от пограничных органов и тканей.

При КрА адекватная деструкция ткани достигается при 2-3 повторяющихся циклах: быстрого замораживания (2-5 мин) — медленного оттаивания (Gill I.S., 1999; Bishoff J.Т., 1999). Такая техника повторяющихся циклов «замораживания-оттаивания» является наиболее распространенной, хотя однократное длительное (до 15 мин) замораживание демонстрирует аналогичную эффективность (Bishoff J.T., 1999).

При регистрации термодатчиками температуры 0 °С по границе ледяного шара на расстоянии 4-6 мм от края к центру шара достигается температура, необходимая для криодеструкции (от -20 до -40 °С) (рис. 2.62).

Рис. 2.62. Визуальный (а) и МРТ-контроль (б) формирования ледяного шара

При ультрасонографическом мониторировании процесса КрА наружная граница кристаллизации должна распространяться на 1 см от края опухоли. Фаза оттайвания ткани определяется по ультрасонографическому исчезновению признаков кристаллизации, после чего осуществляется повторное замораживание в течение 2-3 мин. Однако при повторной заморозке ткани распространение ледяного шара практически не поддается контролю ультразвуком.

Прямой визуальный контроль также значительно затруднен из-за формирования субкапсулярной гематомы, что может приводить к нежелательному повреждению околопочечных тканей (Gill I.S., 1999; Delworth M.G., 1996). Удаление криозонда после окончания циклов КрА осуществляется после полного оттаивания ткани.

Несмотря на то что первая процедура КрА была выполнена перкутанным доступом (Uchida М., 1995). чрескожный доступ для КрА не получил широкого распространения из-за технической сложности выполнения и особенно мониторирования процесса кристаллизации ткани. Появление ультратонких немагнитных криозондов и магнитно-резонансных томографов с возможностью параллельной визуализации в сагиттальной и корональной плоскостях сделало технически возможным адекватное размещение криозондов и мониторирование процесса распространения ледяного шара (Harada J., 2001).

Однако первоначальные хорошие результаты перкутанной КрА (Shingleton W.B., 2001, 2003) не получили морфологического подтверждения в серийных исследованиях. Чрескожная КрА под ультразвуковым контролем связана с проблемами слабой эхогенности криозондов, сложностью мониторирования и мобильностью почки (Bassignani M.J., 2004).

Для РЧА используются зонды различной конфигурации. Наиболее часто применяемым является зонд в виде зонта, который позволяет получить сферическую зону абляции большого размера при минимальном его перемещении внутри опухоли. Успешная абляция опухолевых образований размером до 5 см при использовании такого зонда достигается при однократной пункции.

При абляции более крупных опухолей требуется установка дополнительных электродов. Монополярные электроды используются при маленьких экзофитных образованиях, тогда как биполярные, формирующие овоидную или подушкообразную аблативную зону между двух электродов используются при абляции опухолей большего размера (рис. 2.63).

Рис. 2.63. Биполярные электроды

В процессе выполнения абляции электрохирургический генератор регистрирует подачу энергии, изменение сопротивления ткани, температуру зонда и время выполнения процедуры. Поскольку тепловая деструкция ткани происходит при нагревании ее до 50 °С, температура, регистрируемая на кончике зонда, должна достигнуть не менее 70 °С

Абляция интрапаренхиматозных опухолей производится повторяющимися (двух-, трехкратными) циклами «абляция-перерыв-абляция» при длительности абляции 10-12 мин и перерыва 5-10 мин (Pavlovich С.Р., 2002). Проблема профилактики геморрагических осложнений после РЧА, в сравнении с КрА, является менее значимой, т.к.

Дополнительно профилактика кровотечения из пункционного канала производится путем фульгурации ткани энергией пониженной мощности (15 Вт) при извлечении зонда (Pavlovich С.Р., 2002).

Использование ультразвукового мониторинга процесса РЧА малоэффективно из-за выраженного отражения звукового сигнала от электрода и формирования в ткани микропузырьков, что делает невозможным определение границы абляции. Однако использование цветного допплеровского картирования после процесса абляции может быть полезным для определения успешности процедуры по зоне отсутствия регистрации кровообращения в поврежденных сосудах очага абляции.

Термодатчики, регистрирующие температуру ткани на границе абляции, используются при КрА и РЧА. Кровообращение в паренхиме предотвращает ее повреждение при охлаждении и нагревании. Исследования при проведении РЧА показали, что температура на границе зоны абляции на 20-30 °С ниже, чем температура, регистрируемая абляционным зондом, и может оказаться недостаточной для успешной деструкции ткани.

Некоторые авторы при мониторинге процесса РЧА предпочитают использовать датчики, регистрирующие сопротивление ткани. Возрастающее в процессе РЧА сопротивление ткани ограничивает распространение энергии, необходимой для адекватного нагревания и деструкции ткани. Повышение сопротивления до 200 Ом означает ее обезвоживание и нежизнеспособность (Zlotta A.R., 1998).

Известен феномен быстрого повышения сопротивления ткани при РЧА, связанный с процессом формирования микропузырьков и проходящий через 30-60 с с момента остановки подачи энергии. Это определяет временные промежутки покоя между циклами подачи энергии. Исследования на свиньях показали, что создание «термального покрова» путем введения раствора (гидродиссекция) или СО, (газовая диссекция) в периренальное пространство позволяет добиться более высокой температуры в периферически расположенных очагах (Rendon R.A., 2001).

Побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек

Для существования человеческого организма важно защищать здоровые клетки от собственной

В ходе эволюции лимфоциты обзавелись «контрольными точками» — молекулярными переключателями, которые нужно активировать для начала иммунной реакции. Раковые клетки нередко пользуются контрольными точками, чтобы обмануть иммунитет жертвы. Новые препараты – ингибиторы PD-1 и PD-L1 – фактически лишают их этой возможности.

Ниволумаб (Опдиво) – яркий представитель ингибиторов PD-1. Блокируя контрольные точки на поверхности Т-лимфоцитов, ниволумаб усиливает иммунный ответ, замедляет рост опухолей и предотвращает появление метастазов. Препарат могут назначать пациентам с раком почки, возобновившим рост после терапии другими препаратами. Вводится внутривенно.

• атезолизумаб (Тецентрик)• пембролизумаб (Кейтруда)• дурвалумаб (Имфинзи)

Препараты данной группы переносятся хорошо, серьезные побочные реакции возникают редко.

• Тошнота• Слабость• Утомляемость• Сухой кашель• Кожная сыпь• Боли в суставах• Потеря аппетита• Диарея• Запор

Образно говоря, ингибиторы контрольных точек «срывают с тормозов» иммунитет больного, поэтому в некоторых случаях развиваются опасные аутоиммунные процессы. Т-лимфоциты атакуют здоровые клетки и органы хозяина. Мишенями становятся легкие, кожа, кишечник, печень (гепатит), щитовидная железа (тиреоидит), гипофиз (гипофизит) и сами почки.

Непосредственно для ниволумаба частота связанных с терапией побочных реакций не зависит от дозы. Паттерны и время наступления иммуноопосредованных реакций относительно предсказуемы; поражение эндокринных желез наблюдают раньше (3-4 месяца), поражение пищеварительного тракта и почек – позже (4-6 месяцев после начала иммунотерапии).

Очень важно вовремя сообщать своему врачу о любых побочных реакциях. В некоторых случаях приходится отменять иммунотерапию. Возможно, врач назначит высокие дозы кортикостероидов для подавления иммунной системы.

Морфологические изменения

УЗИ, КТ и МРТ используются для предоперационной оценки опухоли, позиционирования пациента, интраоперационной оценки и последующего наблюдения при КрА и РЧА. Каждое энергетическое воздействие имеет специфические интра-и постабляционные радиографические характеристики.

Для адекватной КрА необходим интраоперационный мониторинг формирования «ледяного шара». При УЗИ зона криоабляционного воздействия определяется как гиперэхогенный ободок в виде полумесяца (край криоповреждения) и гипоэхогенная центральная часть ледяного шара. Цветное допплеровское картирование подтверждает отсутствие кровообращения в этой зоне (Bishoff J.T., 1999; Gill I.S., 1999).

onkurl_2.58.jpg

Последующее радиографическое (КТ или МРТ) наблюдение очага успешной КрА определяет увеличение очага за счет отека при отсутствии его контрастирования (накопления контрастного вещества). Через 1 и 3 мес после КрА при КТ очаг криоповреждения определяется как гиподенсивный дефект почечной ткани (Bishoff J.T., 1999) (рис. 2.64).

Рис. 2.64. КТ опухоли левой почки перед КрА (а), непосредственно после КрА (б) и через 3 мес после КрА (в)

По данным МРТ, постабляционные повреждения характеризуются аваскулярностью и отсутствием накопления гадолиния (Gill I.S., 1999; Shingleton W.B., 2002). Уменьшение размеров повреждения отмечается в 20,5% случаев на следующий день после КрА, в 33-63% — через 1 мес и в 41% — через 3 мес.

Отсутствие идентификации опухоли и накопления контраста в зоне КрА через 6-10 мес означает ее полную эрадикацию. Сохранение в зоне КрА участков, накапливающих контрастное вещество, или увеличение в размерах зоны повреждения требует выполнения перкутанной или лапароскопической биопсии зоны повреждения для исключения рецидива.

Несмотря на то что УЗИ, КТ и МРТ используются для позиционирования зонда в опухоли при РЧА, ни один из методов лучевой диагностики не может использоваться для интраоперационного мониторирования процесса радиочастотного повреждения, т.е. определять распространение зоны РЧА (границы поврежденной и нормальной ткани почки) в масштабе реального времени.

КТ-изображения непосредственно после РЧА демонстрируют циркулярную зону высокого разряжения вокруг очага абляции, соотносящуюся с гистологически подтверждаемой воспалительной реакцией в окружающей очаг нормальной паренхиме почки. Это необходимо оценивать как нормальную постабляционную реакцию, так как накопление контрастного вещества в этой зоне может быть ошибочно принято за признак жизнеспособности опухоли (Zlotta A.R., 1998).

Точный размер абляционной зоны не определяется до 7-го дня после процедуры и соотносится с гистологически подтверждаемым процессом некроза (Watkin N.A., 1997; Walter С., 2003). Первичное постоперационное радиографическое исследование должно выполняться через 6 нед, в эти сроки зона лечения может быть достоверно оценена (Tracy C.R., 2010) (рис. 2.65).

Рис. 2.65. КТ перед РЧА (а) и через 6 мес после РЧА (б)

О неполной абляции свидетельствует любое накопление контрастного вещества при КТ или МРТ в зоне РЧА в первые 6 нед. Поскольку радиочастотная энергия распространяется от зонда в виде сферы, непораженная опухолевая ткань, накапливающая контраст, находится на периферии зоны повреждения в виде полумесяца — это характерно для неполной абляции. Рецидив определяется любым накоплением контраста внутри зоны абляции после первоначальной нормальной 6-недельной КТ или МРТ (рис. 2.66).

Рис. 2.66. Очаг накопления контрастного вещества через 11 мес после РЧА

В отличие от неполной абляции рецидив может определяться в любой точке зоны абляции. Со временем опухоль может значительно уменьшиться в объеме (Rutherford Е.Е., 2008). Однако в сравнении с КрА уменьшение объема опухоли не определяет успешность РЧА при сохранении накопления контраста в опухолевой зоне (Matsumoto E.D., 2004).

Немедленные и отсроченные гистологические изменения после КрА и РЧА изучены. В течение 1-го часа в зоне криоповреждения отмечаются хорошо ограниченные интерстициальные кровоизлияния с васкулярной окклюзией и ранним коагуляционным некрозом, первоначально в тубулярном эпителии.

Электронная микроскопия обнаруживает необратимые признаки клеточной деструкции с частичной фрагментацией и вакуолизацией цитоплазматических мембран, конденсацией хроматина, рассеивание мембран ядер и тромбоз гломерулярных капилляров. В течение 24 ч наступает полный коагуляционный некроз с частичным некрозом в периферической зоне — «зона неполной деструкции или демаркации», в которой могут отмечаться жизнеспособные опухолевые клетки (Edmunds Т.В., 2000).

Зона неполной деструкции в дальнейшем может изменяться в разных направлениях (Bishoff J.Т., 1999). Через 7 дней гистология определяет центральный некроз, воспалителыю-инфильтративный процесс, резидуальные кровоизлияния и фиброз с тубулярной регенерацией. Последний позднее может коррелировать с зоной неполной деструкции ткани и рецидивом.

Аналогичные изменения (хроническое воспаление, гемосидероз, фиброз, некроз и регенерация), определяемые с 3-й недели по 3-й месяц после КрА, приводят к конечной спонтанной резорбции криоповреждения с формированием водонепроницаемой зоны через 3 мес. Гистологическое исследование препарата с 3-го по 6-й месяц определяет депонирование гемосидерина, фиброз, воспаление, некроз (Levin H.S., 2000).

Радиочастотные повреждения отличаются типично клиновидной формой, эндотелиальной деструкцией и последующим сегментарным сосудистым тромбозом и ишемией. Ишемия усиливает деструкцию, первично вызванную радиочастотным нагреванием ткани. Результат характеризуется гиперэозинофилией, пикнозом, стромальным отеком, изменением ядерной и ядрышковой архитектуры и коагулятивным некрозом.

Традиционное гистологическое исследование постабляционных биоптатов с гематоксилин-эозином, позволяющее выявить клеточную трансформацию после РЧА, не дает возможности оценить жизнеспособность клеток опухоли. Для определения жизнеспособности клеток используется никотинамид аденин динуклеотид (NADH) диафорез окрашивание, которое показывает жизнеспособность ткани изменением солей тетразолиума в голубого цвета водный формазан.

Таким образом, жизнеспособные ткани окрашиваются в голубой цвет, нежизнеспособные остаются коричневыми. Большинство исследований, использовавших NADH-тест при исследовании биоптатов очагов РЧА, обнаруживали нежизнеспособные клетки. В нескольких исследованиях в биоптатах, полученных в ближайшее время после РЧА, обнаруживались жизнеспособные опухолевые клетки.

Таким образом встает вопрос о возможном сохранении жизнеспособности опухоли после абляции. Для определения жизнеспособных опухолевых клеток были выполнены экспериментальные исследования на свиных почках (Anderson J.К., 2007). При исследовании почек менее чем через 150 мин после РЧА в 14% биопсий были определены жизнеспособные ткани, но таковых не было выявлено через 3 ч после РЧА.

Таким образом, при сравнении исследований с использованием биопсии после РЧА имеет существенное значение и временной промежуток между РЧА и выполнением биопсии. Рутинная постабляционная биопсия часто представляется достаточно сложной в выполнении, особенно у пациентов, имеющих очевидный радиографический результат.

Если химиотерапия не дала результата

Последствия хирургической операции включают риск развития таких осложнений, как реакция на наркоз, боли в прооперированной области, кровотечения, инфекции.

При проведении химиотерапевтического лечения возможны озноб, лихорадка, тошнота, рвота и потеря аппетита.

К побочным эффектам таргетинговой терапии относится возможность появления сыпи, диареи и утомляемости.

В процессе радиотерапии может отмечаться слабость, усталость, покраснение кожи.

Интересный факт.

Альфа-интерферон

Минувшее десятилетие ознаменовалось появлением впечатляющего арсенала экспериментальных препаратов для лечения почечно-клеточной карциномы. Сегодня принято назначать иммунотерапевтические и таргетные препараты последовательно. Но компании из США и других западных стран проводят клинические испытания новых схем комбинированной терапии.

Доктор Моше Инбар

Эти усилия позволяют ученым объединить несколько взаимодополняющих механизмов действия лекарств ради преодоления устойчивости рака, восстановления функционального иммунного контроля и повышения выживаемости больных.

К сожалению, иммунотерапия рака почки только начинает развиваться. Нынешние результаты далеки от оптимальных, поэтому зачастую реальным шансом на жизнь остается участие в клинических испытаниях новых препаратов и комбинаций.

• Ниволумаб (анти-PD-1) ипилимумаб (анти-CTLA-4)• Атезолизумаб (анти-PD-L1) варилимумаб (анти-CD-27)• Пембролизумаб (анти-PD-1) ипилимумаб (анти-CTLA-4)• Пидилизумаб (анти-PD-1) противоопухолевая вакцина• Тремелимумаб (анти-CTLA-4) дурвалумаб (анти-PD-1)

• Пембролизумаб (анти-PD-1) пазопаниб (TKI)• Ниволумаб (анти-PD-1) бевацизумаб (анти-VEGF)• Атезолизумаб (анти-PD-L1) бевацизумаб (анти-VEGF)• Ниволумаб (анти-PD-1) ингибиторы мультикиназы• Сунитиниб (TKI) противоопухолевая вакцина

Новый препарат, саволитиниб, оказался эффективным у пациентов с метастатическим папиллярным почечноклеточным раком (ППКР), у которых наблюдалась избыточная активность сигнального пути MET. У больных без этой молекулярно-генетической особенности экспериментальное лечение не привело ни к какому эффекту.

Результаты этого исследования, опубликованные в Journal of Clinical Oncology, предполагают, что саволитиниб может стать новым обнадеживающим препаратом для персонализированного лечения подгруппы пациентов с метастатической папиллярной почечноклеточной карциномой.

Доктор Раанан Бергер

В текущем исследовании участвовали 109 больных больных с развитым и распространенным ППКР. У 40% из них была выявлена гиперактивация пути MET, у 40% этой особенности не было, а у 17% пациентов MET-статус был неизвестен.

После статистического анализа данных было выявлено, что у 18% пациентов с положительным МЕТ-статусом опухоль значительно уменьшилась в размерах, а у 50% прогрессирование опухолевого процесса прекратилось. В группе больных с отрицательным MET-статусом состояние стабилизировалось только у 24%. Ни у кого из этих пациентов опухоль не уменьшилась в размерах.

Ниволумаб уже включен в рекомендации профессиональных ассоциаций. По мнению экспертов, единственным сдерживающим фактором применения иммунотерапии остается только стоимость — более $10 000 за месячный курс.

Оригинал статьи опубликован в газете «Урология сегодня», № 1, 2016 г.

Новая методика позволяет лечить больных даже с тяжелой формой рака. В настоящее время для больных даже с 4 стадией рака имеется возможность провести экспериментальное лечение рака с помощью новых препаратов, благодаря которым можно продлить жизнь и улучшить ее качество, а в некоторых ситуациях даже полностью вылечить пациента.

  Этапы лечения пациента включают в себя проведение диагностики, постановку точного диагноза, подбор наиболее результативного метода лечения, а также контроль эффективности проводимой терапии.

Если по месту своего проживания вы проходите терапию, но результатов она не приносит, предлагаем принять участие в экспериментальном лечении  рака инновационными препаратами. Ключевая диагностика проводится на базе отделений Онкологического центра им. Н. Блохина, что обеспечивает абсолютный контроль над состоянием пациента, а также позволяет контролировать результат лечения.

Терапия лекарственными препаратами на основе клеточных технологий открывает возможности полностью излечить онкологическое заболевание, которое раньше не поддавалось лечению. Экспериментальное лечение рака на основе клеточных препаратов показали более лучший результат, чем применение химиотерапии при заболеваниях: рак легких 4 стади, метастазы печени, меланома, и некоторых других.

Генноклеточные лекарственные препараты имеют значительные перспективы и способны уничтожать распространение опухолевых клеток в 20% случаев. Стоит отметить, применение биологических вакцин получило высочайшую оценку экспертов Клиник «Сайсэй Мирай» г.Токио и Комплексного центра по исследованию рака «Georgetown Lombardi» г. Вашингтон.

— Институт биологии гена РАН. Разработка препаратов: противоопухолевые цитотоксические белки ЛАК-клеток, цитотоксические Т-лимфоциты, противоопухолевые цельноклеточные генно-модифицированные вакцины;- Центр биомедицинских исследований «Генериум», фармкомпании «Биокад» и «Рош» и некоторые другие Научно- исследовательские институты РАН.

Осложнения

КрА и РЧА связаны с небольшим числом осложнений. Наиболее типичные из них перечислены ниже.

Доктор Дан Адарка

• Интра- и послеоперационное кровотечения.• Обструкция толстой кишки.• Мочевой свищ.• Стриктура лоханочно-мочеточникового сегмента (ЛМС).• Инфекция пункционного канала.

• Интра- и послеоперационное кровотечения.• Повреждение близлежащих структур, включая ишемическое повреждение.• Стриктура ЛМС.• Микро- и макрогематурия.

Для обоих методов лечения характерен риск распространения повреждающего воздействия на близлежащие структуры (Yohannes Р., 2002). Осложнения, специфичные для КрА, включают кровотечение из расколовшегося ледяного шара, неясного механизма снижения внутрибрюшного давления в период «оттаивания» (Johnson D.B., 2004). Контакт криозонда с любыми окружающими тканями может приводить к серьезным последствиям.

Например, контакт с толстой кишкой или собирательной системой почки может вызывать полную обструкцию или разрыв с образованием свищей (Gill I.S., 2000). Хотя интенсивное замораживание собирательной системы иногда провоцирует отторжение уротелия, в дальнейшем происходит его полная регенерация без образования свищей и затеков (Sung G.T., 2003).

Теоретически существующий риск распространения опухолевых клеток с криозонда, как и повышение риска гематогенного распространения опухолевых клеток при РЧА за счет вазодилатации в момент нагревания ткани и в конечном итоге увеличение процента метастазов после РЧА, не получили подтверждения на практике. Данных о возникновении имплантационных метастазов в пункционном канале также не было получено.

По данным сравнительного метаанализа публикаций (Novick А.С., 2009) серьезные урологические осложнения, включая послеоперационное кровотечение, потребовавшее переливания крови или другого терапевтического воздействия, утечка мочи или фистула, абсцесс, непредвиденная потеря почечной функции или иные местные осложнения, потенциально связанные с процедурой, встречаются при КрА в 4,9% (от 3,3 до 7,4%), а при РЧА — в 6% (от 4,4 до 8,2%) случаев, что сравнимо с открытой резекцией (6,3%), и меньше, чем при лапароскопической резекции почки (9%).

При этом контингент больных, подвергнутых аблятивным методам лечения, был существенно старше, чем больные, подвергнутые традиционной хирургии. Изменение тактики операции (конверсия) потребовалось в 3,5% КрА, и основной причиной явился затрудненный доступ к очагу и в 1,6% случаев РЧА. Переливание крови потребовалось в 3,2% случаев КрА и в 2.4% случаев РЧА, в сравнении с лапароскопической резекцией — 6% и открытой резекцией почки — 8,1%.

Повторные незапланированные вмешательства потребовались в 2,6% случаев КрА и в 3,2% случаев РЧА. Минимальные осложнения (околопочечная гематома, кратковременная гематурия, повышение уровня креатинина, болезненность или парестезии в области введения зонда) встречаются примерно в 10% случаев абляции (Tracy C.R., 2010).

Что назначают при раке почки американские онкологи?

• Первая линия терапии: чаще всего врачи назначают пазопаниб (43%) или сунитиниб (35%)• Вторая линия терапии: чаще всего врачи назначают ниволумаб (63%), эверолимус и кабозантиниб (по 9%)• Третья линия терапии: лидерами являются кабозантиниб (23%), ниволумаб (22%), акситиниб (17%) и эверолимус (15%)• Типичная продолжительность лечения рака почки ниволумабом и кабозантинибом составляет от 4 до 8 месяцев.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Результаты лечения

Анализ результатов лечения связан с выживаемостью пациентов. Проведение такого анализа для аблятивных методик лечения ПКР затруднительно из-за небольшого числа сравнительных рандомизированных исследований, отсутствия гистологического подтверждения почечно-клеточного рака во многих, особенно ранних, исследованиях, относительно короткого периода наблюдения, отсутствия стандартизованного определения неполной абляции и местного рецидива (Novick А.С., 2009).

Общий рецидив определяется как местный рецидив плюс метастатический, или дистантный (табл. 2.6).

Таблица 2.6. Выживаемость без общего рецидива*

Примечание: * В анализ выживаемости были включены только исследования, имевшие гистологическое подтверждение ПКР.

В сравнении с методами хирургического удаления опухолевой ткани (88,8-98,3%) аблятивные методики лечения ПКР показали более низкий процент выживаемости, что обусловлено прежде всего достаточно высоким уровнем местного рецидива (от 2,1 до 31%).

Местный рецидив при стандартной хирургии определяют как любое присутствие заболевания в леченой почке или соответствующей почечной ямке после лечения. Для исследований абляции местный рецидив характеризовали как любое локализованное заболевание, остающееся в леченой почке в любом месте после первой абляции (табл. 2.7).

Таблица 2.7. Выживаемость без местного рецидива

Низкие показатели выживаемости без местного рецидива следует интерпретировать в контексте определения местного рецидива, использованного для данного анализа, в соответствии с которым повторная абляция по поводу остаточного заболевания оценивалась как неудача лечения.

Метастатический рецидив определяется как любое присутствие заболевания в организме, за исключением получившей лечение почки или соответствующей почечной ямки (табл. 2.8).

Таблица 2.8. Выживаемость без метастатического рецидива

Показатели выживаемости без метастазов при абляции аналогичны показателям при хирургическом удалении опухоли.

Канцерспецифнческая выживаемость определяется как доля пациентов, которые не умерли от почечно-клеточного рака в период последующего наблюдения (табл. 2.9).

Таблица 2.9. Канцерспецифическая выживаемость

Показатели канцерспецифической выживаемости при абляции также аналогичны показателям при хирургическом удалении опухоли.

Общая выживаемость

Общая выживаемость определяется как доля пациентов, не умерших от любой причины, включая ПКР (табл. 2.10).

Результаты исследования

Таблица 2.10. Общая выживаемость

При сравнительном анализе КрА и РЧА обращает на себя внимание тот факт, что процент повторного лечения и рецидива выше при РЧА (0,9% против 8,8% и 4,6% против 11,8% соответственно; Goel J., 2008). Однако сравнительных рандомизированных исследований этих технологий лечения не проводилось. Кроме того, 65% КрА выполнялось лапароскопически, а 94% РЧА выполнено перкутанным доступом.

Неполная радиочастотная термоаблация при перкутанном доступе отмечается чаще (13,9%), чем при лапароскопическом (2,1%). При КрА сравнение перкутанного и лапароскопического доступов характеризуется аналогичными показателями (10,5% против 2,2%). Высокий процент рецидивов при РЧА также может быть следствием неполной первичной абляции опухоли.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Псориаз и Онкология
Adblock detector