Октреотид при лечении рака простаты

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного (в/м) ведения пролонгированного действия: порошок или пористая масса, уплотненная в таблетку, белого или желтовато-белого цвета. Препарат фасуется по 10, 20 или 30 мг в темные стеклянные флаконы объемом 10 мл; в контурной ячейковой упаковке 1 флакон, 1 ампула растворителя (бесцветная прозрачная жидкость, 2 мл), одноразовый шприц, 2 стерильные иглы и 2 спиртовых тампона; в картонной пачке 1 контурная ячейковая упаковка и инструкция по применению Октреотида-депо. Комплект рассчитан на одну инъекцию.

Состав лиофилизата в 1 флаконе:

  • активное вещество: октреотид – 10, 20 или 30 мг;
  • вспомогательные компоненты: D-маннит, полисорбат-80, карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль, сополимер DL-молочной и гликолевой кислот.

https://www.youtube.com/watch?v=xhRWD0X3Zek

Состав растворителя: раствор для инъекций 0,8%, маннит.

Гормонотерапия рака предстательной железы: обоснование, варианты

— гормонально зависимая опухоль.

Гормональная терапия является первичным методом лечения больных, которым невозможно провести радикальное местное лечение, т.е. операцию или облучение.

Нормальные и малигнизированные клетки простаты чувствительны к андрогенам.

Huggius и Hodges впервые показали, что кастрация и введение эстрогенов способны воздействовать на эти клетки. В организме два основных источника андрогенов: яички, которые продуцируют тестостерон (95% всех андрогенов), и надпочечники, продуцирующие дегидроандростерон, дегидроандростерона сульфат и андростендион (рис. 1.63).

Рис. 1.63. Механизм гормональной регуляции нормальных и опухолевых клеток предстательной железы

Работу яичек и надпочечников контролирует передняя доля гипофиза (аденогипофиз). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует продукцию тестостерона в яичках. Секреция ЛГ контролируется гипоталамусом при помощи рилизинг-гормона ЛГ (ЛГРГ). Продукция ЛГРГ носит пульсирующий характер и зависит от уровня тестостерона в крови (механизм обратной связи).

Специфические рецепторы андрогена находятся на поверхности нормальных и раковых клеток простаты, они способствуют внедрению тестостерона в клетку. Далее тестостерон трансформируется в дегидротестостерон (ДГТ), который уже является активной формой гормона, он проникает в ядро клетки, где индуцирует процессы ее пролиферации.

• хирургическое удаление органов, продуцирующих гормоны (яички);• прерывание гипоталамо-гипофизарно-гонадных связей с целью уменьшения тестикулярной секреции андрогенов;• создание прямой конкуренции действию андрогенов на уровне андрогеновых рецепторов.

Гормональная терапия может осуществляться через любой из этих механизмов и, как правило, включает в себя двустороннюю орхидэктомию, введение эстрогенов, агонистов ЛГРГ, антиандрогенов и антагонистов ЛГРГ.

Основой гормональной терапии I линии является кастрация, которая может быть двух видов: хирургическая (орхидэктомия) и медикаментозная (введение агонистов ЛГРГ), при этом двусторонняя орхидэктомия считается «золотым стандартом» в лечении метастатической формы рака простаты.

Таким образом достаточно быстро достигается гипогонадное состояние. Однако кастрация неизбежно приводит к снижению качества жизни, так как происходит потеря либидо, развитие импотенции, появление приливов, повышение температуры. Поздние отсроченные осложнения могут включать в себя остеопороз, анемию и даже снижение интеллекта. Другие проявления токсичности показаны в таблице 1.44.

Таблица 1.44. Гормональная терапия рака простаты: механизм действия и побочные эффекты

Агонисты ЛГРГ воздействуют на гипофизарные ЛГРГ-рецепторы, что приводит к блокаде процессов синтеза ЛГ и тестостерона. Для большинства пациентов такой вид кастрации является более приемлемым, так как действие агонистов ЛГРГ обратимо. Обычно все агонисты ЛГРГ выпускаются в виде депо-формы и вводятся подкожно через 1,3 или 6 мес. Следует отметить, что не во всех европейских странах разрешена к применению депо-форма бусерелина.

При введении агонистов ЛГРГ кастрационный уровень тестостерона достигается приблизительно через 4 нед, однако первоначально отмечается резкое повышение уровня ЛГ и, соответственно, тестостерона. Все это может привести к усилению болевого синдрома и. что более важно, к быстрому росту опухоли («синдром вспышки»), а также к развитию синдрома острой задержки мочи и компрессии спинного мозга. Эти осложнения предотвратимы путем назначения за 15 дней до первой инъекции препаратов из группы антиандрогенов.

Механизм действия антиандрогенов основан на блокаде андрогеновых рецепторов. Эти препараты, как правило, выпускаются в таблетированной форме. Как показано в табл. 1.44, в зависимости от химической структуры они подразделяются на 2 группы: стероидные и нестероидные.

Стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат) дополнительно к своим анти-андрогенным свойствам обладают протеста генной активностью, в связи с чем они блокируют секрецию ЛГ и продукцию тестостерона. Однако они гепатотоксичны. им свойственны такие побочные эффекты, как потеря либидо, импотенция, повышение уровня липопротеидов, сердечно-сосудистые нарушения.

В отличие от стероидных нестероидные антиандрогены являются чистыми антиандрогенами, они не блокируют синтез тестостерона, поэтому у пациента сохраняется половое влечение и сексуальная активность. Монотерапия антиандрогенами из нестероидной группы даже приводит к повышению уровня тестостерона, однако уровень этого гормона в большинстве случаев остается в пределах физиологической нормы.

Нестероидные антиандрогены могут явиться причиной развития гинекомастии и болей в области груди. При проведении нескольких сравнительных исследований по трем препаратам этой группы выявлено, что бикалутамид лучше переносится, чем флутамид или нилутамид, особенно что касается диареи, признаков гепатотоксичности, непереносимости алкоголя и светосумеречной адаптации.

Различные исследования были проведены для изучения вопроса о необходимости приема антиандрогенов на фоне хирургической или медикаментозной кастрации. В работе Intergroup в США было выполнено сравнение двух методов гормональной супрессии: одной группе пациентов вводился только лепролид, второй — комбинация лепролида и флутамида.

Полученные данные продемонстрировали значительное увеличение безрецидивной и медианы общей выживаемости в случае проведения максимальной андрогенной блокады (МАБ). К сожалению, в других крупных исследованиях аналогичных результатов не выявлено. При проведении метаанализа продемонстрировать какого-либо значительного влияния максимальной андрогенной блокады на выживаемость не удалось, Поэтому МАБ на данный момент не. может быть рекомендована в качестве стандартного лечения метастатической формы рака простаты.

Эстрогены вызывают медикаментозную кастрацию путем снижения секреции гипоталамусом ЛГРГ, в связи с чем происходит уменьшение синтеза ЛГ и тестостерона. Однако пероральные эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол, являются причиной сердечно-сосудистых, тромбоэмболических осложнений и даже смертности и при наличии менее токсичных препаратов не используются в качестве I линии гормональной терапии.

Сердечно-сосудистые осложнения развиваются в результате влияния пероральных эстрогенов на процессы синтеза факторов свертывания в печени. Однако при парентеральном введении эстрогенов этого можно избежать и таким образом уменьшить риск появления сердечно-сосудистых осложнений. В данном случае речь идет о внутримышечном введении полиэстрола фосфата. В то же время терапия препаратами этой группы может стать причиной развития болезненной гинекомастии и других признаков феминизации.

onkurl_1.63.jpg

Интересно, что препараты следующей группы, антагонисты ЛГРГ. на сегодняшний день находятся в стадии III фазы исследования. Они напрямую ингибируют действие ЛГРГ и при этом не стимулируют ЛГРГ-рецепторы. Таким образом, они способствуют более быстрому падению уровня ЛГ и тестостерона, чем агонисты ЛГРГ, и не вызывают эффекта «вспышки».

Таблица 1.45. Результаты сравнительных исследований по гормонотерапии у пациентов с метастатическим раком простаты

Верокласт

Верокласт (золедроновая кислота) относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на костную ткань — подавляет резорбцию кости, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к. минерализованной костной ткани. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование минерализацию и механические свойства кости.

У больных раком предстательной железы и с другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессий спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии, оперативных вмешательствах, уменьшает опухолевую гиперкалыдйемию. Препарат способен сдерживать прогрёссирова-ние болевого синдрома.

Показания: гиперкальциемия, метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях, миеломная болезнь.

Способ применения и дозы: внутривенно капельно, не менее 15 мин 4 мг каждые 3-4 нед.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (К)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается со свободными или нормальными андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андроге-нов. Результатом этого является регрессия новообразования предстательной железы.

onkurl_t1.44.jpg

Показания: • распространенный рак предстательной железы в сочетании с применением аналога ЛГРГ или хирургической кастрацией; 

• локализованный рак предстательной железы у пациентов, не подвергнувшихся радикальной простатэктомии или радиотерапии;

• местно-распространенный рак предстательной железы в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэк-томией или радиохирургией; 

• местно-распространенный, неметастатический рак предстательной железы, в случаях когда другие методы лечения не подходят или неприемлемы. Способ применения и дозы: для лечения распространенного рака предстательной железы в сочетании с аналогами ЛГРГ или хирургической кастрацией бикалутамид принимают по 50 мг 1 раз в сутки. Лечение бикалутамидом следует начинать одновременно с началом приема аналога ЛГРГ или хирургической кастрацией.

Для лечения местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы взрослые и пожилые мужчины принимают по 150 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии.

Бикалутамид следует принимать продолжительно, как минимум в течение 2 лет, или до прогрессирования заболевания.

У больных с нарушением функции печени и почек коррекция дозы не требуется.

Данные по выживаемости в проведенных исследованиях показывают, что агонист ЛГРГ — гозерелин обладает сравнимой эффективностью с орхидэкто-мией и парентеральное введение эстрогенов так же. результативно, как и мак-симальная андрогенная блокада. При изучении эффективности антиандрогена бикалутамида и результатов кастрации не получено значительных отличий в выживаемости. Однако прием бикалутамида имеет значительные преимущества перед кастрацией в плане физических возможностей пациента и его сексуальной активности.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество препарата – октреотид – синтетический октапептид. Является производным естественного гормона соматостатина и обладает сходными с ним фармакологическими эффектами, но характеризуется значительно большей продолжительностью действия. Применяется в патогенетической терапии опухолей, которые активно экспрессируют рецепторы к соматостатину.

Октреотид-депо – препарат пролонгированного действия, обеспечивающий поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в крови в течение 4 недель.

Октреотид обладает способностью подавлять патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), серотонина и пептидов, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе.

У здоровых добровольцев Октреотид-депо, подобно соматостатину, ингибирует:

  • секрецию ГР, вызываемую инсулиновой гипогликемией, аргинином и физической нагрузкой;
  • секрецию глюкагона и инсулина, стимулируемую аргинином;
  • секрецию глюкагона, инсулина, гастрина и других пептидов гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи;
  • секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина, октреотид в большей степени подавляет секрецию ГР, чем инсулина. Препарат не вызывает развитие феномена гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи.

При акромегалии Октреотид-депо в большинстве случаев обеспечивает стойкое снижение концентрации ГР и нормализует концентрацию ИФР-1 [инсулиноподобного фактора роста1 (соматомедина С)]. Вследствие этого существенно уменьшается выраженность таких симптомов, как повышенное потоотделение, усталость, головная боль, боли в костях и суставах, парестезии, периферическая нейропатия.

Известны случаи уменьшения размеров опухоли на фоне применения препарата у больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР.

Октреотид-депо позволяет обеспечить постоянный контроль основных симптомов секретирующих эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы.

Применение дозы Октреотида-депо 30 мг один раз в 4 недели замедляет рост секретирующих и несекретирующих распространенных (метастатических) нейроэндокринных опухолей поперечной ободочной, восходящей ободочной, подвздошной, слепой, тощей кишки и червеобразного отростка, а также рост метастатических нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага.

Октреотид-депо показал эффективность в отношении увеличения периода до прогрессирования нейроэндокринных опухолей (как секретирующих, так и несекретирующих).

При карциноидных опухолях октреотид может снижать выраженность симптоматики, особенно приливов и диареи. Часто клиническое улучшение сопровождается уменьшением плазменной концентрации серотонина и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомах), Октреотид-депо в большинстве случаев уменьшает тяжелую секреторную диарею, характерную для данного состояния, что значительно улучшает качество жизни пациента. Одновременно уменьшаются сопутствующие нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия), что позволяет прекратить энтеральное и парентеральное применение электролитов и жидкости.

У большинства пациентов с глюкагономами октреотид заметно уменьшает некротизирующую мигрирующую сыпь, свойственную данному состоянию. Однако препарат не влияет на выраженность сахарного диабета, который часто диагностируется при глюкагономах, и не снижает потребность в инсулине/пероральных гипогликемических препаратах.

При диарее Октреотид-депо уменьшает ее выраженность, вследствие чего повышается масса тела больного. Препарат часто способствует быстрому снижению концентрации глюкагона в плазме, однако в случае длительного применения этот эффект не сохраняется. При этом улучшение симптомов заболевания остается стабильным в течение продолжительного времени.

При синдроме Золлингера – Эллисона (гастриномах) Октреотид-депо, применяемый в качестве монопрепарата или в комбинации с ингибиторами протонного насоса и блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, может снизить образование в желудке соляной кислоты и улучшить клиническое состояние пациента, в том числе в отношении диареи.

При этом могут уменьшиться и другие симптомы (например, приливы), вероятно связанные с синтезом пептидов опухолью. У некоторых больных снижается плазменная концентрация гастрина. При инсулиномах октреотид понижает концентрацию иммунореактивного инсулина в крови. При операбельных опухолях Октреотид-депо может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде.

В случае гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ) отмечается увеличение пула нейроэндокринных клеток, которые экспрессируют соматостатиновые рецепторы, выказывающие аффинность к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что объясняет чувствительность опухоли к действию последнего. Более чем у 50% таких больных применение Октреотида-депо в комбинации с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозной или хирургической кастрации) восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и способствует снижению простатического специфического антигена (ПСА).

onkurl_t1.45.jpg

У пациентов с ГРРПЖ и метастазами в кости такая терапия обеспечивает выраженный и длительный обезболивающий эффект. При этом у всех больных, у которых наблюдается ответ на проведение комбинированной терапии с применением Октреотида-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.

При терапии пациентов, у которых диагностированы редкие опухоли – соматолибериномы (гиперпродуцирующие рилизинг-фактор гормона роста), Октреотид-депо уменьшает выраженность акромегалии. Вероятно, это обусловлено подавлением секреции рилизинг-фактора ГР и самого ГР. Если до начала лечения гипофиз был увеличен в размерах, в дальнейшем возможно его уменьшение.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетических параметрах Октреотида-депо не предоставлены.

Гормонотерапия рака предстательной железы: обоснование, варианты

Верокласт

Дистанционная лучевая терапия эффективна при купировании местных (локальных) болей, уровень эффективности составляет около 80%. При этом облучение может быть однократное, разовая доза облучения (РОД) в этом случае составляет 3 Гр, возможно лечение коротким курсом в течение 2 нед, при этом совокупная доза облучения (СОД) равна 20 Гр, или 3-недельным курсом (СОД — 30 Гр). При наличии множественного метастатического поражения костей проведение локальной терапии менее эффективно.

Проводилось изучение еще одного вида ДЛТ, так называемое облучение широким полем. Такой вид терапии иногда может быть вариантом лечения определенной категории больных с некупирующимся болевым синдромом. В одном коллаборативном исследовании облучали верхнюю и нижнюю половины туловища — СОД 6 и 8 Гр соответственно. Полное отсутствие болей было выявлено у 30% больных, уменьшение болей — у 50%, отсутствие изменений болевого синдрома — у 20%.

В 80% случаев эффект от терапии был получен в течение 1 нед, а средняя продолжительность эффекта составила 3 мес. У 35% пациентов отмечено появление токсических реакций в виде тошноты, рвоты и диареи разных степеней тяжести. У 15% ш них токсичность была расценена как крайне тяжелая или угрожающая жизни.

Для купирования болей при множественных метастазах в кости имеется радиофармакологический метод лечения — использование бета-эмиссионного изотопа хлорида стронция-89 (метастрона). Стронций-89 следует по биологическому пути преобразования кальция в организме, период его полужизни составляет 50,5 дня.

В опубликованных результатах большого количества исследований было показано, что стронций-89 достаточно хорошо переносится и способствует коррекции болевого синдрома у 78% пациентов. Например, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, в которое было включено 32 пациента с метастатическим поражением костей, полное исчезновение болей наблюдалось только после введения стронция-89.

В другом исследовании показано, что у 55% больных отмечается уменьшение болей на 50%. В исследовании, проведенном в Великобритании, приняли участие 284 пациента с болями при костных метастазах. Все они были рандомизированы в две группы, в одной из которых проводилось местное облучение, в другой — облучение по методике широкого поля;

Токсические реакции на фоне стронция-89 в основном проявляются в виде гематологической токсичности средней степени тяжести (тромбоцитопения). Уровень тромбоцитов может снижаться на 24-70%. Отмечается дозозависимость тромбоцитарного надира, обычно он регистрируется на 5-7-й неделе после введения препарата. Приблизительно в это же время выявляется появление лейкоцитарного надира.

Около 90% стронция-89 выводится через почки, оставшаяся часть проходит через печень и выделяется с желчью. В связи с вышесказанным надо с особым вниманием относиться к пациентам с почечной недостаточностью. Моча пациентов должна подвергаться специальной обработке, так как она является радиоактивной.

• наличие множественных костных метастазов и наличие диффузных болей;• количество лейкоцитов {amp}gt;4000/мм3 и тромбоцитов {amp}gt;100 000/ммч;• ожидаемая продолжительность жизни {amp}gt;3 мес;• отсутствие каких-либо изменений на фоне гормональной терапии или химиотерапии в течение 30 дней.

Как правило, уменьшение болей уже отмечается на 1-2-й неделе после введения препарата, реже на 4-й неделе и далее. Если после первой инъекции препарата не выявлено эффективности, то, скорее всего, повторное его введение также будет неэффективным.

onkurl_t1.46.jpg

Приблизительно у 80% больных, у которых было отмечено уменьшение болевого синдрома на фоне стронция-89, длительность эффекта сохраняется 3 мес и более, после чего может потребоваться применение очередной дозы препарата. Следует подчеркнуть, что этот метод лечения используется только в случае наличия диффузных костных болей в метастатических очагах, подтвержденных при остеосцинтиграфии.

Метастатическое поражение позвоночника наблюдается у 80% больных, из них у 6% отмечено появление достаточно серьезного осложнения — компрессии спинного мозга. Для нее свойственны следующие симптомы: локальные боли с характерной иррадиацией, нарушение чувствительности, признаки компрессии нервных окончаний в области ног, иногда параплегия. Лечение достаточно сложное.

Риск развития компрессии спинного мозга можно оценить при помощи магниторезонансной томографии (МРТ). Лучевая терапия эффективна для купирования болевого синдрома, но может также помочь и в предотвращении развития компрессионного синдрома. Хирургическое вмешательство, как правило, малоэффективно, так как успех от выполнения ламинэктомии кратковременен, а более обширная операция невозможна из-за наличия множественного метастатического поражения позвоночника.

Еще одно осложнение метастатической формы рака предстательной железы связано с компрессией мочевыводящих путей. Этот симптом часто возникает у пациентов, не получавших ранее специфической локальной терапии, отмечено его появление после проведения ДЛТ, реже после простатэктомии. При возникновении задержки мочи необходимо проведение трансуретральной резекции простаты.

При прорастании опухолью мочепузырного треугольника и при распространении ее вокруг мочеточников возникает большой риск развития обструкции мочевых путей, иногда можно отметить появление одностороннего или двустороннего гидронефроза. также появляется риск развития почечной недостаточности. Наличие подобных изменений является показанием для дренирования мочевых путей.

onkurl_t1.47.jpg

Поражение головного мозга в 7% случаев может быть одним из вариантов метастазирования рака простаты. Чаще всего метастазы локализуются в дуральной оболочке. Подозрение на метастатическое поражение головного мозга может появиться при наличии одного или комплекса синдромов: синдрома яремного отверстия (боли в области затылка, уха и плеча), мозжечкового синдрома (головные боли и паралич области VI-XII нервов), синдрома кавернозного синуса (паралич области II-VI пары нервов, офтальмоплегия, онемение лица), орбитального синдрома (боли и экзофтальм) и подбородочной нейропатии.

Для некоторых пациентов также может быть характерен энцефалопатический синдром. Диагноз, как правило, можно подтвердить при помощи МРТ. Для купирования вышеописанных симптомов обычно применяют ДЛТ. Следует помнить, что необходимо провести дифференциальный диагноз с метастатическим поражением головного мозга и цереброваскулярными нарушениями, которые характерны для пожилых пациентов.

При поражении костного мозга может развиться панцитопения (чаще всего анемия и тромбоцитопения). Эти изменения требуют активного лечения при помощи гемостимулирующей терапии, химиотерапии и/или эстрогенов. Также можно отметить появление внутрисосудистой коагулопатии. Ее признаками являются тромбоцитопения, снижение уровня факторов свертываемости (II и VII), повышение уровня D-димеров, распад фибрина и появление шизоцитов.

Вышеописанные изменения выявляются на биохимическом уровне, специфических клинических проявлений не существует, При появлении геморрагии проводится терапия гепарином, трансфузия тромбоцитарной массы, а также специфическое лечение (эстрогены, такие как фосфестрола фосфат, в низких или высоких дозировках; химиотерапия). Как правило, прогноз неблагоприятный.

Таким образом, рассмотрев часто встречаемые проявления метастатической формы рака предстательной железы, можно сказать, что медиана выживаемости таких пациентов невелика и составляет 3 года, при этом в течение 1-го года отмечается появление гормонорезистентного заболевания. Показано, что раннее начало гормональной терапии может способствовать некоторому увеличению выживаемости.

• при выявлении метастазов рака простаты рекомендуется раннее начало гормональной терапии. Ее можно проводить путем хирургической или медикаментозной кастрации;

• для оценки выраженности паллиативного эффекта терапии необходимо использовать болевую и анальгетические шкалы, а также следует оценивать качество жизни больных;

• после окончания I линии гормональной терапии и переводе пациента на последующие линии лечения (гормональная терапия II и III линий, химиотерапия, радиофармакотерапия) оценка эффективности лечения может быть основана на клинических проявлениях заболевания;

• терапия локальных проблем (обструкция мочевыводящих путей, переломы, компрессионный синдром) должна проводиться в зависимости от сложившейся ситуации.

Больные должны быть тщательно обследованы перед тем, как на консилиуме будет решен вопрос о методах предлагаемого лечения.

Бисфосфонаты: механизм действия, показания к применению

Октреотид-депо рекомендуется применять для терапии акромегалии в следующих случаях:

  • симптомы заболевания поддаются адекватному контролю октреотидом в лекарственных формах для подкожного (п/к) введения;
  • период подготовки к хирургическому лечению;
  • лечение между курсами лучевой терапии для получения стойкого эффекта;
  • отсутствие достаточного эффекта от хирургической и лучевой терапии;
  • неоперабельные формы заболевания.

Препарат используют при лечении следующих эндокринных опухолей поджелудочной железы и ЖКТ:

  • инсулиномы;
  • гастриномы (синдром Золлингера – Эллисона);
  • ВИПомы;
  • соматолибериномы (опухоли, которые гиперпродуцируют рилизинг-фактор гормона роста);
  • карциноидные опухоли с явлениями карциноидного синдрома;
  • глюкагономы (для поддерживающей терапии и контроля гипогликемии в предоперационном периоде);
  • секретирующие и несекретирующие распространенные (метастатические) нейроэндокринные опухоли поперечной ободочной, восходящей ободочной, подвздошной, слепой, тощей кишки и червеобразного отростка, а также метастатические нейроэндокринные опухоли без первично выявленного очага.

Октреотид-депо назначают для профилактики развития острого послеоперационного панкреатита при обширных хирургических операциях на брюшной полости и торакоабдоминальных вмешательствах, в том числе по поводу первичного и вторичного опухолевого поражения печени, рака ободочной кишки, пищевода, желудка и поджелудочной железы.

Также препарат используют в составе комплексной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы на фоне андрогенной блокады (медикаментозной или хирургической кастрации).

Октреотид-депо строго противопоказан только при наличии известной гиперчувствительности к любому его компоненту.

С осторожностью препарат должен применяться у беременных и кормящих грудью женщин, у больных сахарным диабетом и пациентов с холелитиазом.

  • со стороны пищеварительной системы: избыточное газообразование, вздутие живота, спастические боли в животе, диарея, жидкий стул, стеаторея, тошнота, рвота, анорексия; редко – явления, напоминающие острую кишечную непроходимость, такие как выраженная боль в эпигастральной области, прогрессирующее вздутие живота и напряжение брюшной стенки; при длительном лечении – образование камней в желчном пузыре;
  • со стороны печени: гипербилирубинемия с повышением показателей щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы и других трансаминаз; в отдельных случаях – нарушение функции печени, вплоть до развития острого гепатита без холестаза (показатели трансаминаз нормализуются после отмены Октреотида-депо);
  • со стороны поджелудочной железы: в редких случаях – острый панкреатит в первые часы или дни применения октреотида; редко при длительном лечении – панкреатит, связанный с холелитиазом;
  • со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе после приема пищи; редко – гипергликемия/гипогликемия;
  • местные реакции: боль в месте введения препарата; редко – припухлость и высыпания в месте инъекции;
  • прочие: в редких случаях – временное выпадение волос, кожная сыпь, одышка, тахикардия, брадикардия, реакции гиперчувствительности.

Октреотид-депо при одновременном применении повышает биодоступность бромокриптина, уменьшает всасывание циклоспорина из кишечника, замедляет абсорбцию циметидина.

Согласно некоторым литературным данным, аналоги соматостатина могут уменьшать метаболический клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450, что может быть вызвано супрессией гормона роста. Нельзя исключить вероятность развития таких эффектов у октреотида, поэтому с осторожностью следует применять препарат в комбинации со средствами, метаболизирующимися изоферментами указанной системы и имеющими узкий терапевтический диапазон (например, одновременно с терфенадином или хинидином).

Бисфосфонаты представляют собой класс лекарственных препаратов, подавляющих резорбцию костной ткани. Как было показано в клинических исследованиях, использование бисфосфонатов для внутривенного введения (золедроновая кислота, памидронат) удлиняет время до развития костных осложнений, таких как переломы костей, компрессионные переломы позвонков, компрессия спинного мозга, влекущих за собой необходимость хирургического и лучевого лечения. Кроме того, отмечено снижение частоты развития гиперкальциемии, уменьшение болей в костях.

В 2006 г. отечественными фармацевтами разработан препарат Резорба (золедроновая кислота), избирательно действующий на костную ткань. Этот лекарственный агент подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани.

Резорба обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах. In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки рака предстательной железы, уменьшая риск их метастазирования.

Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

Как уже отмечалось выше, у пациентов через некоторый промежуток времени отмечается появление гормонорезистентной формы заболевания. Наличие

определяется по продолжению роста

на фоне адекватной андрогенной блокады при наличии кастрационного уровня тестостерона.

• Кассационный уровень тестостерона в сыворотке крови ({amp}lt;1,7 нмоль/л или 50 нг/дл).

• Три последовательных повышения уровня ПСА, определенных с разницей минимум в 1 нед, из них 2 повышения на 50% выше надира, с последним уровнем простатспецифического антигена {amp}gt;2 нг/мл.

• Отмена антиандрогенов или по крайней мере одна иная модификация гормонального лечения в течение 4 нед.

• Продолжающийся рост уровня простатспецифического антигена несмотря на последующие модификации гормонального лечения.

На сегодняшний день ГР-РПЖ является гетерогенным заболеванием, включающим различные группы пациентов. Следует отметить, что за последние десятилетия изменилось наше представление о времени развития ГР-РПЖ. В «предПСА эру» наличие ГР-РПЖ у большинства больных определялось по появлению костно-метастатических болей, а в наши дни можно выявить асимптомиую форму заболевания только по повышению уровня ПСА. Эти изменения способствовали увеличению медианы выживаемости, теперь от момента диагностики до момента смерти проходит не 6-9, а 12-16 мес.

Октреотид-депо (ЗАО «Фарм-Синтез»), лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения 10, 20, 30 мг. Аналог соматостатина пролонгированного действия, обеспечивающий улучшение качества жизни, пациентов с гормоно- и химиорезистентным раком предстательной железы.

• ремиссия заболевания у 63% пациентов с гРПЖ (IV стадия);• снижение уровня ПСА в 2 раза и более в 55% случаев;• снижение болевого синдрома (уровень индекса боли Колемана в 2.4 раза);• хороший профиль переносимости терапии.

Понимание механизмов андроген-независимости, развивающихся при раке простаты, остается неполным. Скорее всего, андрогенная блокада не оказывает влияния на андроген-независимые клетки, они продолжают расти, делиться и в конечном итоге занимают большую часть опухоли.

Изменения в подаче нормальных андрогенных сигналов, возможно, играют центральную роль в патогенезе андроген-независимого рака простаты. Резистентность к гормонам может развиваться через мутации рецепторов андрогена. Как правило, они выявляются в какой-то одной субпопуляции опухолевых клеток, и это дает основание предположить, что подобные изменения не характерны для всего спектра андроген-независимых клеток.

Также было выявлено, что наиболее часто мутации гена опухолевой супрессии р53 наблюдают при андроген-независимом раке простаты. Обнаружение гиперэкспрессии белков bcl-2 и р53 в тканях опухоли говорит о более агрессивном течении заболевания. Аутокринная стимуляция совместно с эпидермальными факторами роста может играть важную роль в процессах нерегулируемого роста опухоли.

Потенциально возможными подходами к терапии являются вторичная гормональная терапия, иммунотерапия, химиотерапия, блокирование процессов инвазии и метастазирования, ингибирование и/или блокада рецепторов факторов роста или их синтеза, а также блокада процессов неоангиогенеза.

При появлении гормонорезистентной формы заболевания большинство авторов рекомендуют продолжить проведение гормонотерапии, а именно андрогенной блокады, основываясь па данных, полученных Manni и соавт. Они продемонстрировали значительное снижение выживаемости у пациентов, которым был прекращен этот вид лечения.

Поэтому в настоящее время рабочая группа по ПСА рекомендует приостановить прием антиандрогенов и проведение II линии гормональной терапии за 4-6 нед до начала химиотерапии, так как в этот период может начать действовать «синдром отмены». Таким образом, очевидно, что ясности в этом вопросе до сих пор не существует. Учитывая наличие разноречивых данных, необходимо проведение рандомизированных исследований.

Химиотерапию при ГР-РПЖ как в монотерапии, так и в комбинации стали изучать с начала 1970-х годов, полученные результаты были неутешительны, так как при низкой эффективности был получен высокий уровень токсичности. Yagoda и Petrylak проанализировали результаты 26 исследований, проведенных с 1988 по 1991 г. и выявили, что общая эффективность лечения составила только 8,7%, при этом не отмечено увеличения уровня выживаемости.

На сегодняшний день появились новые препараты и комбинации, ведется изучение их применения при гормонорезистентной форме рака простаты. С учетом вышесказанного необходимо более активно интегрировать химиотерапию в схему лечения ГР-РПЖ после прогрессирования на фоне приема антиандрогенов и других гормональных препаратов.

Эстрамустина фосфат в монотерапии демонстрирует средний уровень эффективности — приблизительно 20%. Как было показано на преклинической стадии исследования, эстрамустин фосфат деполимеризует цитоплазматические микротрубочки и микрофиламенты, прикрепляется к микротубулиновым белкам, блокирует действие Р-гликопротеинов и таким образом нарушает работу матрицы ядра.

Он также демонстрирует дополнительный противоопухолевый эффект при комбинации с винка-алкалоидами, таксанами, полиподофилотоксинами. Количество клинических исследований по изучению комбинаций эстрамустина фосфата с винбластином, этопозидом, паклитакселом и доцетакселом продолжает увеличиваться. Hudes и соавт.

Отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (3.7 мес против 2,2 мес) и большее количество случаев снижения уровня ПСА {amp}gt;50% (25% против 5,2%) в группе EMP/VBL, однако медианы выживаемости в двух группах значительно не отличались (VBL — 9,2 мес, EMP/VBL — 11,9 мес).

Проявления гематологической токсичности в виде 3-4-й степени гранулоцито-пении наиболее часто встречаются в группе приема винорельбина (27,8% против 10%), в то время как проявления негематологической токсичности в виде тошноты (27 и 7%) и отеков ног (11 и 3%) чаще встречались в группе с комбинированной схемой лечения.

В исследовании EORTC также проводилось сравнение двух режимов лечения — эстрамустина фосфата (ЕМР) в монотерапии и комбинации эстрамустина фосфата и винорельбина (EMP/VBL). При сравнении с предыдущим исследованием был получен более низкий уровень эффективности, медиана выживаемости у 92 пациентов с ГР-РПЖ составила 46,6 и 93,5 нед соответственно.

Основанием для применения комбинации эстрамустина с таксанами послужила гипотеза о большей блокаде функции микротрубочек, что должно повлечь за собой увеличение эффекта цитотоксичности.

Паклитаксел в дозе 120 мг/м2 в течение 96 ч в комбинации с эстрамустином в дозе 600 мг/м2 в день способствует снижению уровня ПСА более чем на 50% у 65% пациентов, общий объективный эффект равнялся 44%, однако медиана выживаемости составила всего лишь 7 мес. При изучении комбинации этопозид/ эстрамустин/паклитаксел отмечается уровень ответа 45%, а снижение уровня ПСА более чем на 50% выявлено у 65% больных.

У пациентов с химиотерапией I линии проводилось изучение эффективности схемы эстрамустин/доцетаксел в двух исследованиях I фазы. Patrylak и соавт. выявили, что максимально толерантной дозой (МТД) для мало леченных больных является доза доцетаксела — 70 мг/м2 и эстрамустина — 840 мг/м2 в день, для много леченных пациентов МТД доцетаксела составляет 60 мг/м2.

Закончены исследования II фазы по изучению комбинации эстрамустин/доцетаксел. В 32-84% случаев наблюдалось снижение уровня ПСА более чем на 50%, при этом медиана продолжительности надира ПСА составила 22 нед. Дозолимитирующей токсичностью стала 3-4-я степень гематологической токсичности, развившаяся у 13-42% пациентов, у 3 (5,5%) из них была зарегистрирована смерть, связанная с лечением.

Следовательно, можно сказать, что комбинация эстрамустина с таксанами является достаточно эффективной, развившиеся на фоне лечения побочные реакции допустимы и носят обратимый характер. Для подтверждения полученных результатов необходимо провести рандомизированное клиническое исследование I и II фазы (важно, что все приводимые данные получены при изучении оригинального препарата Таксотер (доцетаксел), и не могут быть напрямую экстраполированы на его генерики или другие таксаны).

Таутакс (доцетаксел) — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках.

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве 1-й линии терапии и в качестве 2-й линии в монотерапии или в комбинации с капецитабином); 

• неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве 2-й линии;

Передозировка

Октреотид-депо предназначен для внутримышечного введения.

Суспензию готовит обученный медицинский персонал непосредственно перед инъекцией. Для разведения лиофилизата используют прилагаемый в комплекте растворитель.

Правила приготовления суспензии и введения Октреотида-депо:

  1. Достать препарат из холодильника и довести до комнатной температуры (на это требуется обычно от 30 до 50 минут).
  2. Держа флакон строго вертикально, легко постучать по нему, чтобы весь лиофилизат опустился на дно.
  3. Вскрыть упаковку со шприцем и присоединить к нему иглу с розовым павильоном размером 1,2х50 мм.
  4. Вскрыть ампулу с растворителем, набрать все содержимое в шприц и установить его на дозу 2 мл.
  5. Снять с флакона с лиофилизатом пластиковую крышечку, продезинфицировать пробку спиртовым тампоном.
  6. Ввести иглу шприца с растворителем во флакон через центр пробки и осторожно влить раствор по внутренней стенке флакона, не касаясь иглой содержимого.
  7. Вынуть шприц и оставить флакон неподвижным до тех пор, пока лиофилизат полностью пропитается растворителем и образует суспензию (примерно 3–5 минут). Не переворачивая флакон, проверить наличие на дне и у стенок сухого лиофилизата. При обнаружении сухих остатков порошка оставить флакон еще на некоторое время до полного растворения.
  8. Убедившись в отсутствии нерастворенного лиофилизата, осторожно перемешать содержимое флакона круговыми движениями в течение 30–60 секунд, чтобы суспензия стала однородной. Не следует встряхивать и переворачивать флакон, это может привести к выпадению хлопьев, из-за чего препарат станет непригодным к использованию.
  9. Быстро вставить шприц с иглой во флакон через резиновую пробку. Опустить срез иглы вниз и под углом флакона 45 ° медленно набрать суспензию. Небольшое количество суспензии может остаться на дне и стенках флакона. Этот остаток предусмотрен, поэтому не следует переворачивать флакон вверх дном при наборе препарата.
  10. Заменить иглу для набора на иглу для введения с зеленым павильоном (0,8х40 мм), аккуратно перевернуть шприц и удалить из него воздух.
  11. Спиртовым тампоном продезинфицировать место инъекции.
  12. Ввести иглу глубоко в ягодичную мышцу и слегка оттянуть поршень назад, чтобы убедиться, что в сосуде нет повреждений. В случае попадания в кровеносный сосуд, следует сменить иглу другой такого же диаметра и поменять место введения.
  13. Ввести суспензию, непрерывно нажимая на поршень шприца.

Приготовленная из лиофилизата суспензия – однородная, белого или желтовато-белого цвета.

При повторных введениях следует чередовать правую и левую ягодичную мышцу.

Октреотид-депо нельзя смешивать в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.

Препарат всегда хранится в холодильнике, однако в день инъекции флакон с лиофилизатом и ампулу с растворителем разрешается держать при комнатной температуре.

Терапия акромегалии

Пациентам, у которых применение октреотида короткого действия (для подкожных инъекций) обеспечивает адекватный контроль симптоматики заболевания, начинать введение Октреотида-депо можно на следующий день после последнего п/к введения октреотида. К лечению приступают с введения дозы 20 мг каждые 4 недели, в этой дозировке препарат применяют в течение 3 месяцев. В дальнейшем врач корректирует дозу в зависимости от клинических проявлений заболевания и концентрации ГР и ИФР-1 в сыворотке крови.

Если в течение 3 месяцев не удается достичь адекватного ответа, как клинического, так и биохимического (в частности, если уровень ГР не опускается ниже отметки 2,5 мкг/л), дозу увеличивают до 30 мг каждые 4 недели.

Если после 3 месяцев регулярного применения дозы Октреотида-депо 20 мг отмечается стойкое снижение концентрации ГР в сыворотке крови ниже 1 мкг/л, нормализуется концентрация ИФР-1, и исчезают обратимые симптомы акромегалии, возможно снижение разовой дозы до 10 мг. Лечение должно продолжаться под тщательным лабораторным контролем.

Пациентам, которые получают стабильную дозу препарата, определять концентрации ГР и ИФР-1 можно один раз в полгода.

Когда назначение Октреотида-депо требуется в качестве краткосрочного лечения между курсами лучевой терапии, а также пациентам, у которых хирургическая и лучевая терапия оказались безрезультативными или недостаточно эффективными, рекомендуется провести пробный курс лечения октреотидом короткого действия (для п/к введения), чтобы оценить его действие и индивидуальную переносимость, и только потом применять Октреотид-депо по описанной выше схеме.

Пациентам, у которых применение октреотида короткого действия обеспечивает адекватный контроль симптоматики заболевания, начальная доза препарата составляет 20 мг каждые 4 недели. При этом после начала введения Октреотида-депо применение октреотида п/к продолжают еще в течение 2 недель.

Пациентам, которые ранее не получали октреотид п/к, лечение рекомендуется начинать именно с лекарственной формы препарата для п/к введения в дозе 0,1 мг 3 раза в сутки в течение примерно 2 недель. Это необходимо для того, чтобы оценить его эффективность и индивидуальную переносимость. Только после этого можно применять Октреотид-депо по описанной выше схеме.

Если после 3 месяцев лечения удалось добиться только частичного улучшения, назначают Октреотид-депо 30 мг каждые 4 недели. В случаях, когда в течение 3 месяцев терапии удается достичь адекватного контроля клинических проявлений и биологических маркеров, дозу препарата можно снизить до 10 мг каждые 4 недели.

На фоне применения Октреотида-депо в отдельные дни (преимущественно в первые 2 месяца лечения, пока не достигнуты терапевтические плазменные концентрации активного вещества) могут усиливаться клинические проявления, свойственные эндокринным опухолям ЖКТ и поджелудочной железы. Таким пациентам рекомендуется дополнительно вводить октреотид п/к в дозе, которая назначалась до начала применения Октреотида-депо.

При секретирующих и несекретирующих распространенных нейроэндокринных опухолях поперечной ободочной, восходящей ободочной, подвздошной, слепой, тощей кишки и червеобразного отростка, а также при метастазах нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага, Октреотид-депо назначают в дозе 30 мг каждые 4 недели. Терапию продолжают до тех пор, пока опухоль поддается контролю (до появления признаков ее прогрессирования).

Препарат назначают в дозе 10 или 20 мг. Инъекцию делают однократно не ранее чем за 5 дней и не позже чем за 10 дней до предполагаемого оперативного вмешательства.

Начальная рекомендуемая доза Октреотида-депо – 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. В дальнейшем врач корректирует дозу в зависимости от клинических проявлений заболевания и концентрации простатического специфического антигена в сыворотке крови.

Если в течение 3 месяцев терапии не удается достичь адекватного контроля клинических симптомов заболевания и биологических маркеров (снижения ПСА), дозу увеличивают до 30 мг каждые 4 недели.

Октреотид-депо используют в комбинации с дексаметазоном, применяемым в пероральной лекарственной форме по следующей схеме: по 4 мг/сутки в течение 1 месяца, далее – по 2 мг/сутки в течение 2 недель, в последующем – по 1 мг/сутки.

У больных, получавших ранее медикаментозную антиандрогенную терапию, комбинацию Октреотид-депо дексаметазон сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона депо-формы, инъекции которого осуществляют 1 раз в 4 недели.

Каждый месяц во время терапии необходимо определять концентрации ПСА.

Сообщения о случаях передозировки октреотида до настоящего времени не поступали.

Цены на Октреотид-депо зависят от дозировки препарата и примерно составляют (за комплект на одну инъекцию): 10 мг – 16 000–20 950 руб., 20 мг – 26 000–27 000 руб., 30 мг – 34 000–38 100 руб.

Место аналогов соматотропного гормона в лечении больных гормонорезистетным раком простаты

Верокласт

• метастатический плоскоклеточный рак мягких тканей головы и шеи (терапия 2-й линии); .

• гормонорефрактерный рак предстательной железы.

Способ применения и дозы: в качестве химиотерапии гормонорефрактерного рака предстательной железы Таутакс назначается в дозе 75 мг/м21 раз в 3 нед с обязательной премедикацией преднизолоном.

Антрациклины — следующая группа препаратов, о которых нужно упомянуть в связи с гормонорезистентным раком предстательной железы. В монотерапии при данной форме заболевания они изучались достаточно широко, при этом общая эффективность составила 0-33%.

У большинства препаратов выявлен значимый паллиативный эффект, однако уровень объективных ответов низок. Несмотря на это, продолжается проведение монотерапии доксорубицоном, также он используется во многих схемах лечения, например доксорубицин/5-фторурацил/митомицин: доксорубицин/кетоконазол; доксорубицин/кетоконазол/эстрамустин/ винбластин (табл. 1.47).

Примечание: CDDP — иисплатин; 5-FU — 5-фторурацил; ЕМР — эстрамустина фосфат; [1] — ответившие/не ответившие на лечение; [2] — у пациентов со снижением уровня ПСА {amp}gt;50% отмечен больший уровень выживаемости.

Уровень ответа при лечении по более новым схемам доходит до 75%, при этом снижение уровня ПСА более чем на 50% выявляется у 67% больных, медиана длительности ответа равна 8,4 мес. медиана выживаемости у всех групп составила 19 мес. Так как побочные эффекты на фоне лечения были умеренной степени выраженности и не требовалось введения колонестимулирующих факторов, то эти схемы можно предложить для дальнейшего изучения в рандомизированных клинических исследованиях III фазы.

Рассматривая комбинацию доксорубицина с циклофосфамидом, можно отметить, что она обладает достаточно высокой эффективностью — 33%, снижение уровня ПСА {amp}gt;50% выявлено у 46% больных. Медиана выживаемости всех групп составила 11 мес, однако медиана выживаемости пациентов, у которых имеется ответ на лечение, зафиксированный по уровню ПСА, значительно больше, чем в случае отсутствия ПСА-ответа (23 мес против 7 лет, р=0,02). Проявления гематологической токсичности составили 33%, негематологическая токсичность была минимальной.

Проведена работа по изучению эффективности доксила — липосомного доксорубицина при ГР-РПЖ. Опыт применения доксила при данном заболевании невелик. Hubert и соавт. представили результаты исследовательской работы по фармакокинетике препарата, где показали, что доза доксила 60 мг/м2, вводимая каждые 4 нед, является активным режимом при ГР-РЖП. Heidenreich и соавт. начали проведение рандомизированного клинического исследования II фазы, где пациенты (n=60) были распределены в три группы.

В 1-й группе доксил назначался в дозе 25 мг/м2 каждые 2 нед; во 2-й группе — 50 мг/м2 каждые 4 нед; в 3-й группе — 50 мг/м2 каждые 4 нед в течение 3 курсов, затем еще три курса химиотерапии доксилом с интервалом 4 нед, но доза доксила была снижена до 40 мг/м2. Был отмечен значительный паллиативный эффект лечения в виде уменьшения костных болей, однако ни у одного пациента с измеряемыми опухолевыми очагами не был зарегистрирован объективный ответ, а снижение уровня ПСА {amp}gt;50% зарегистрировано у 7 человек.

Токсические реакции проведенной терапии были довольно тяжелыми. Они проявлялись в виде тяжелой формы стоматитов, ладонно-подошвенного синдрома. Лечение продолжалось с редукцией дозы или прекращалось. Основываясь на данных этого исследования, можно сказать, что доксил не будет играть большой роли в терапии ГР-РПЖ.

Другой препарат — эпирубицин также относится к группе антрациклинов, он изучался в небольшом количестве исследований. Например, его комбинация с цисплатином не показала значимых результатов лечения, а уровень токсических реакций был довольно высок. Поэтому ни одна из схем лечения на основе эпирубицина не была рекомендована для использования в клинической практике при гормоно-резистентном раке простаты.

Следующий близкий к антрациклинам препарат — митоксантрон относится к группе антрациноидов. При ГР-РПЖ он был изучен в двух исследованиях III фазы, где проводилось сравнение эффективности схемы митоксантрон/кортикостероиды и кортикостероиды в монотерапии. Основной целью первого исследования было уменьшение болевого синдрома.

Уменьшение боли было выявлено у 23 (29%) из 80 пациентов, получавших лечение по схеме митоксантрон/преднизолон и у 10 (12%) из 81 больных, получавших только преднизолон (р=0,01). Отмечена большая длительность ответа в группе химиотерапии (43 нед) по сравнению с группой получавших преднизолон — 18 нед (р {amp}lt;0,0001).

Аналогичное исследование по сравнению эффективности схемы митоксантрон/ гидрокортизон (n=119) и гидрокортизон в монотерапии (n=123) проведено Cancer and Leukemia Group. Главной целью этой работы было оценить выживаемость пациентов, а оценка времени до прогрессирования заболевания, времени до прогрессирования на фоне лечения, уровня эффективности, качества жизни больных и изменения уровня ПСА носили вторичный характер.

Osaba и соавт. пытались оценить эффективность схемы митоксантрон/преднизолон и прием преднизолона в монотерапии для улучшения качества жизни пациентов, используя критерии EORTC QLQ-30, а также по модулю 14 опросника качества жизни у больных раком предстательной железы (РПЖ). В обеих группах было получено схожее улучшение качества жизни через 6 нед после начала лечения, при этом в 1-й группе отмечено улучшение качества жизни более чем в 4 функциональных областях и 9 симптомах. Следует отметить, что продолжительность улучшенного качества жизни была выше в группе комбинированного лечения (11-19 нед против 3-7 нед).

В работах, проведенных в нашей стране, также сообщается об эффективности лечения ГР-РПЖ митоксантроном в сочетании с преднизолоном. Снижение уровня ПСА в 2 раза выявлено в 26% случаев. Зарегистрированы следующие токсические реакции: алопеция, отеки, слезотечение, кардиотоксичность.

Комбинацию митоксантрона с кортикостероидами можно рассматривать как паллиативный вид терапии, на данный момент она принята стандартом лечения в США и у нас в стране. Однако следует иметь в виду, что необходимо правильно соотнести эффективность химиотерапии с включением митоксантрона с токсичностью проводимого лечения.

Следующим препаратом, который мы рассматриваем в нашем обзоре, является сурамин — полисульфатная нафтилмочевина, Механизм его действия основан на конкурентном ингибировании различных клеточных ферментов и факторов роста. Он начал применяться в лечении ГР-РПЖ после того, как в исследованиях in vitro продемонстрировал активность на клеточных линиях рака простаты.

Во всех проведенных исследованиях уровень объективного ответа варьировал от 35 до 50%, при этом снижение уровня ПСА {amp}gt;50% выявлено приблизительно у 75% пациентов. Отмечались токсические реакции в виде лихорадки, общего недомогания, анорексии. слабости, истощения и нейротоксичности. Нейротоксичность является основной проблемой, сопровождающей лечение сурамином, и причиной прекращения лечения приблизительно половины больных.

Проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование по сравнению схем химиотерапии сурамин/гидрокортизон и плацебо/гидрокортизон у 458 пациентов с ГР-РПЖ и клиническими симптомами метастатического поражения костей. Если у пациентов из группы плацебо выявлялось прогрессирование заболевания, то они могли переходить в группу комбинированного лечения.

Основной целью этой работы было оценить качество жизни пациентов и степень редукции болевого синдрома. В группе сурамин/гидрокортизон выявлено значительное уменьшение болевого синдрома (43% против 28%; р=0,01), медиана продолжительности редукции болей составила 240 и 69 дней соответственно (р=0,0027), также оценен риск дальнейшего прогрессирования заболевания (1,0 против 1,5; р=0,0003).

При ГР-РПЖ также изучали эффективность применения пероральных препаратов. Основанием для их использования послужила возможность распределения препаратов в опухоли в низкой дозировке в течение достаточно длительного времени, поэтому они способны воздействовать на опухолевые клетки даже на фоне низкого уровня пролиферации.

В первое исследование по изучению схемы эстрамустин/этопозид было набрано 42 пациента, доза препаратов — 15 мг/кг в день и 50 мг/м2 соответственно. Во второе исследование было включено 62 человека, доза эстрамустина составляла 10 мг/кг в день в течение 21 дня 4-недельного цикла. В этой работе прием антиандрогенов был завершен за 4 нед до начала пероральной химиотерапии.

При снижении уровня ПСА {amp}gt;50% был отмечен значительно более высокий уровень выживаемости — 91 нед против 38 нед у пациентов с небольшим снижением ПСА (р=0,0005). Наиболее частые проявления негематологической токсичности — отеки ног (48 и 35%) и тошнота (25%), гематологической токсичности — цитопения, что послужило основанием для редукции дозы этопозида у 25 и 18% пациентов из первого и второго исследования соответственно.

Инновационные методы лечения метастатического рака предстательной железы

Уже упоминалось о том. что одним из подходов в лечении рака предстательной железы является иммунотерапия. Известно, что иммунотерапия

— это обычный метод лечения поверхностной формы рака мочевого пузыря, особенно при раке in situ. Эту вакцину также можно использовать при лечении рака почки и меланомы, однако при других злокачественных опухолях ее роль неясна. Проводится изучение роли этой вакцины и при раке простаты.

Одним из подходов является применение дендритных клеток для получения адекватного антигенного ответа, что способствует индукции специфического Т-клеточного иммунитета и активации В-клеток для воздействия на антитела (AT). Дендритные клетки могут быть синтезированы in vitro из периферических моноцитов крови с использованием колониестимулирующих факторов гранулоцитарных макрофагов (GM-CSF) и интерлейкина-4.

В I фазе исследований дендритные клетки нагружались простат-специфическим мембранным антигеном и вводились в виде внутривенной инфузии. У 7 больных (n=51) была отмечена частичная регрессия и у 11 — стабилизация заболевания. Во 2-ю группу было набрано 37 пациентов, им проводилось лечение 6 пульсирующими инфузиями пептидов дендритных клеток с интервалом в 6 нед. У 1 пациента выявлена полная регрессия опухоли, у 10 — частичная регрессия.

Хорошо известно, что для роста опухолевых клеток и процессов метастазирования необходимо развитие новых кровеносных сосудов. Запуск процессов неоангиогенеза происходит при помощи гипоксии и различных факторов, продуцируемых опухолью. Одним из наиболее известных стимулирующих факторов, который был выявлен уже довольно давно, является сосудистый эндотелиальный фактор роста.

При раке простаты увеличение васкуляризации и уровня сосудистого эндотелиального фактора роста характеризует более агрессивный тип опухоли. Стимуляция метаболизма через рецепторы факторов роста приводит к активизации процессов клеточной пролиферации, нарушение регуляции через эти рецепторы предотвращает процессы апоптоза и стимуляцию процессов мобильности, адгезии и инвазии опухолевых клеток.

Нарушение процессов регуляции роста клетки может осуществляться двумя путями: во-первых, путем блокады рецепторов при использовании моноклональных антител и, во-вторых, путем ингибирования протеиновых киназ, киназиых факторов и фарнезилтрансферазы. Сейчас идет изучение нескольких терапевтических подходов, мишенью действия которых является путь метаболизма через рецепторы эпидермального фактора роста: моноклональные антитела, антисенсорные олигонуклеотиды, низкомолекулярные ингибиторы и компоненты.

Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста Неr-2/neu наблюдается и в нормальных клетках простаты, а его гиперэкспрессия характерна для рака простаты. Недавно в исследовании изучалась комбинация трастузумаб (герцептин)/паклитаксел при андрогенозависимом и андрогеннезависнмом раке простаты. Стратификация пациентов проводилась по признаку андрогеп-зависимости и наличию HER-2.

Лечение начиналось с еженедельного введения трастузума-ба в дозе 2 мг/кг, при прогрессировании заболевания добавляли паклитаксел еженедельно в дозе 100 мг/м2. Всем 130 пациентам был выполнен скрининг на экспрессию HER-2, 23 из них проведено лечение. У всех больных зафиксировано прогрессирование заболевания при лечении трастузумабом.

Еще об одном препарате, участвующем в процессах связывания широкого спектра пептидных факторов роста, — сурамине уже шла речь выше.

В настоящее время проявляется большой интерес к так называемой антисенсорной терапии. Известно, что Всl-2 влияет на процессы перехода андроген-зависимой в андроген-независимую форму рака простаты. Антисенсорная терапия препаратом генасенс (Всl-2 антисенсорная олигонуклеотидная терапия) характеризуется модификацией отрезка одноцепочсчной молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), комплиментарной к молекулам рибонуклеиновой кислоты (мРНК), ответственной за таргетные зоны.

Эта стратегия в лечении направлена на поражение таргетных зон функционирующих генов. При изучении генасенса на клеточных линиях рака простаты выявлена его эффективность, а при изучении на ксенографической модели выявлен его синергизм с доцетакселом. Проводится изучение комбинаций генасенса с митоксантроном и таксотером в предварительт ных исследованиях I-II фазы.

В заключение можно сказать, что гормонорезистентный РПЖ развивается у гетерогенной популяции пациентов. Чаще всего он наблюдается у больных с клиническими проявлениями заболевания, у которых уже имеется диссеминированная его стадия. На сегодняшний день при помощи контроля уровня ПСА можно диагностировать и асимптомную форму гормонорезистентного рака простаты.

На сегодняшний день не существует системной терапии, способной существенно увеличить общую выживаемость. Промежуточные цели лечения этого заболевания — улучшение качества жизни пациента и его социальной адаптации — в основном сводятся к паллиативной коррекции имеющихся симптомов, как правило, связанных с метастатическим поражением костной системы.

В последнее время появилось несколько схем терапии, которые значительно уменьшают клинические проявления заболевания по сравнению с приемом только кортикостероидов. Учитывая низкий токсический профиль и простоту назначения комбинации таксотер/преднизолон, она стала широко использоваться при лечении данной категории больных.

Сейчас в стадии изучения находятся новые комбинации, особенно на основе препаратов таксанового ряда. Изучение этих препаратов проводится и в монотерапии. Таким образом, основной целью лечения является оценка качества жизни пациентов с ГР-РПЖ, проведение химио- и симптоматической терапии, позволяющей купировать основные симптомы, характерные для диссеминированной формы заболевания.

Для улучшения результатов лечения рака простаты необходимо создавать новые комбинации, сочетающие препараты с различными механизмами действия, например цитотоксические препараты с блокаторами рецепторов, ингибиторами ангиогенеза, генной и иммунотерапией. Следует обращать особое внимание на методы поддерживающей терапии.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков

Особые указания

Пациенты с опухолями гипофиза, секретирующими ГР, в период лечения должны находиться под тщательным врачебным контролем, поскольку возможно увеличение опухоли в размерах и развитие такого серьезного осложнения, как сужение полей зрения. В этом случае врачу следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Примерно у 15–30% пациентов, которые длительно получают октреотид короткого действия (подкожно), образуются камни в желчном пузыре. Распространенность в общей популяции (лица в возрасте 40–60 лет) составляет 5–20%. Клинический опыт продолжительного применения октреотида пролонгированного действия у пациентов с акромегалией, опухолями поджелудочной железы и ЖКТ свидетельствует о том, что Октреотид-депо не повышает частоту образования конкрементов в желчном пузыре.

Тем не менее рекомендуется провести ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения препарата и повторять его каждые 6 месяцев при длительном лечении. Камни в желчном пузыре (если они все-таки образуются) обычно бессимптомные. При наличии клинических симптомов проводят консервативное лечение (например, прием препаратов желчных кислот) или оперативное вмешательство.

Если камни в желчном пузыре образуются на фоне применения Октреотида-депо, врач руководствуется следующими рекомендациями:

  • симптоматика отсутствует: в зависимости от соотношения польза/риск препарат отменяют или продолжают применять. В любом случае не требуется проведение каких-либо мер, кроме наблюдения;
  • клиническая симптоматика имеется: в зависимости от соотношения польза/риск препарат отменяют или продолжают применять. В любом случае пациенту требуется назначение стандартного лечения желчнокаменной болезни, сопровождающейся клиническими проявлениями. Медикаментозная терапия включает назначение комбинаций препаратов желчных кислот (например, урсодезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот в суточных дозах по 7,5 мг/кг). Требуется ультразвуковой контроль до момента полного исчезновения конкрементов.

В настоящее время нет данных, которые бы демонстрировали негативное влияние препарата не прогноз и течение уже имеющейся желчнокаменной болезни. Если камни обнаруживаются еще до начала лечения, врач должен сопоставить ожидаемую пользу от предстоящей терапии и возможные риски развития осложнений из-за наличия желчных камней.

На фоне терапии препаратом возможно усиление выведения жиров из организма с калом, однако до сегодня нет доказательств, что при длительном применении Октреотид-депо может привести к развитию дефицита некоторых питательных веществ из-за нарушения всасывания (мальабсорбции).

Подавляющее действие октреотида более выражено в отношении секреции ГР и глюкагона, чем инсулина. При этом отмечается меньшая длительность ингибирующего воздействия на секрецию инсулина. В связи с этим Октреотид-депо может увеличивать выраженность и продолжительность гипогликемии у больных с инсулиномами. Пациенты должны находиться под врачебным контролем.

При сахарном диабете 1-го типа Октреотид-депо может оказывать влияние на обмен глюкозы, из-за чего снижается потребность в инсулине. У больных сахарным диабетом 2-го типа и пациентов без сопутствующих нарушений углеводного обмена применение октреотида короткого действия в некоторых случаях приводит к постпрандиальной гликемии, в связи с этим в период терапии данным препаратом также рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости корректировать гипогликемическую терапию.

На сегодня нет данных, свидетельствующих о негативном влиянии октреотида на психические и моторные функции человека, что могло бы отразиться на способности к управлению автомобилем и работе со сложными механизмами.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Псориаз и Онкология
Adblock detector